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CKD-MBD? Beinharte Knochengrundlagen

CKD-MBD? Beinharte Knochengrundlagen. Sabine Schmaldienst Medizinische Universität Wien Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Nephrologie und Dialyse Steinschaler Dörfl 1. Mai 2011. Die Hauptdarsteller. Parathormon (PTH) Kalzium Phosphat Vitamin D. Terminologie. Überholt!.

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CKD-MBD? Beinharte Knochengrundlagen

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Presentation Transcript

  1. CKD-MBD?Beinharte Knochengrundlagen Sabine Schmaldienst Medizinische Universität Wien Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Nephrologie und Dialyse Steinschaler Dörfl 1. Mai 2011

  2. Die Hauptdarsteller • Parathormon (PTH) • Kalzium • Phosphat • Vitamin D

  3. Terminologie Überholt! Disturbances in mineral and bone metabolism are prevalent in CKD and are an important cause of morbidity, decreased quality of life, and extraskeletal calcification that have been associated with increased cardiovascular mortality. Renal osteodystrophy The term renal osteodystrophy should be used exclusively to define alterations in bone morphology associated with CKD The term CKD-MBD should be used to describe a broader clinical syndrome that develops as a systemic disorder of mineral and bone metabolism due to CKD, which is manifasted by abnormalities in bone and mineral metabolism and/or extraskeletal calcification. Moe S et al. Kidney Int 2006;69:1945

  4. Renale OsteodystrophieKlassifikation

  5. Typische Knochenveränderungen Osteitis fibrosa cystica „high turnover“ – Ausdruck des sekundären und tertiären Hyperparathyreoidismus gekennzeichnet durch einen stark erhöhten Knochenumsatz Osteomalazie „low turnover“ – verminderter und verlangsamter Knochen- umsatz; Volumen des nicht mineralisierten Knochens nimmt zu häufig bei Aluminiumüberladung Adynamische Knochenerkrankung „low turnover“ – häufigste Störung Knochenumsatz und Osteoidbildung vermindert oft bei Unterdrückung der NSD-Aktivität (Vit-D Präparate, Ca-hältige Phosphatbinder, Dialysat-Kalzium Amyloidose des Knochens b2-M assoziiert bei Langzeitdialyse, Knochenzysten Gemischte Osteodystrophie

  6. Osteitis fibrosa cystica Osteitis fibrosa cystica „high turnover“ – Ausdruck des sekundären und tertiären Hyperparathyreoidismus gekennzeichnet durch einen stark erhöhten Knochenumsatz

  7. Osteitis fibrosa cystica Ursachen: Phosphat-Retention erniedrigtes freies Kalzium erniedrigtes 1,25-Vitamin D

  8. Osteomalazie Osteomalazie „low turnover“ – verminderter und verlangsamter Knochen- umsatz; Volumen des nicht mineralisierten Knochens nimmt zu 1,25 Vitamin D-Mangel häufig bei Aluminiumüberladung

  9. Aluminium und Knochen Miler PD. cJASN 2008;3:140

  10. Adynamische Knochenerkrankung Adynamische Knochenerkrankung „low turnover“ – häufigste Störung Knochenumsatz und Osteoidbildung vermindert oft bei Unterdrückung der NSD-Aktivität (Vit-D Präparate, Ca-hältige Phosphatbinder, Dialysat-Kalzium, Cinacalcet) Adynamer Knochen Gesunder Knochen Osteoklasten fehlen = reduzierter Abbau von „altem Knochen“

  11. Faktoren die eine ABD begünstigen Hohe Kalziumbelastung Niedere PTH-Werte Vitamin D Überdosierung Höheres Lebensalter Diabetes mellitus CAPD verglichen mit HD

  12. Amyloidose Amyloidose des Knochens b2-M assoziiert bei Langzeitdialyse, Knochenzysten

  13. Röntgenbilder der renalen Osteodystrophie Images from Kline MJ. 2001. Available at: http://www.emedicine.com/radio/topic500.htm Reprinted with permission from eMedicine.com, Inc., 2003.

  14. RODVeränderungen über die Zeit Malluche HH et al. Nephrol Dial Transplant 2004;19:S9

  15. Hüftfraktur-Risiko (Männer) 3 x häufiger GFR (mL/min/1.73 m2): N = 13,632 CKD 3–4 N = 19,459 CKD 0–2 Dooley AC et al. Am J Kidney Dis 2008;51:38-44

  16. Evidenz von Beobachtungsstudien:Steigende PTH Werte können das Risikovon Frakturen steigern Fracture risk Hip Vertebral + 33% per 100 pg/mL increase 1.50 Relative risk of fracture per 100 pg/mL increase in PTH + 15% per 100 pg/mL increase 1.25 1.00 Baseline PTH 300–800 pg/mL Danese MD et al. Am J Kidney Dis 2006;47:149–156

  17. Einfluss von PTH auf die Entwicklung und das Fortschreiten der renalen Osteodystrophie Low turnover High turnover PTH Low High AdynamicOsteomalacia Normal Bone Formation Osteitis Fibrosa Mixed Lesion < 150 pg/ml 150 – 300 pg/ml > 300 pg/ml

  18. Adaptive Pathologic Entwicklung der NSD-Hyperplasie Synthesis Progression of Hyperplasia Secretion Monoclonal:  VDR Polyclonal: CaR  VDR  CaR PTH Levels/Disease Severity Minutes Hours/Days Weeks/Years

  19. Mehr als nur der Knochen

  20. Vaskuläre Verkalkungen

  21. Gefäßverkalkungen

  22. Prävalenz von vaskulären Kalzifikationen (CT) bei Gesunden und Patienten mit CKD 4 + 5

  23. Gefäßverkalkungen und ÜberlebenHD-Patienten

  24. Extraartikuläre Verkalkungen

  25. 50 100 90 40 80 70 30 60 50 20 40 30 10 20 10 0 105 95 85 75 65 55 45 35 25 15 Niereninsuffizienz – KHKRolle des 1,25 (OH)2 Vitamin D CKD Stage 2 Stage 3 Stage 4 1,25D ● ● ● ● Lower range of 1,25D ● Patients With Elevated PTH (%)* Calcitriol 1,25(OH)2D3 (pg/mL) ● ● ● ● ● ● GFR (mL/min/1.73 m2)

  26. iPTH und kardiovaskuläre Mortalität Marco MP et al. Kidney Int 2003;63:111

  27. Zusammenhang zwischen PTH und Überleben Kalantar-Zadeh K et al. Kidney Int 2010;78:S10

  28. Vitamin D-zentrisches Weltbild Wetmore, Nature Clin Pract Nephrol 2009

  29. 1,25 (OH)2 Vitamin D-Spiegel bei HD-Patienten (n=825) Mangel nieder Wolf M et al. Kidney Int 2007;72:1004

  30. Vitamin D – Einfluss auf S-Kalzium Slatopolsky. J Clin Invest 1984

  31. PTH, Calcium und Phosphat sind mit erhöhter Morbidität und Mortalität vergesellschaftet iPTH 1.8 1.8 2.2 Ca x P 2.0 1.6 1.6 Referent group * Referent group * 1.8 1.4 1.4 * 1.6 * 1.2 1.2 * * 1.4 Relative Risk of Death (n = 40,538) * * 1.0 1.0 * Relative Risk of Death (n = 34,543) 1.2 * 0.8 0.8 1.0 0.6 0.6 0.6 0.0 0.0 0.0 * < 150 150–300 300–600 > 600 < 30 > 80 35–40 40–45 45–50 50–55 55–60 60–65 65–70 70–75 75–80 30–35 Plasma iPTH (pg/mL) Ca x P (mg2/dL2) * Calcium Phosphat * Referent group 2.5 Referent group 2.0 1.5 Relative Risk of Death (n = 40,538) Relative Risk of Death (n = 40,538) 1.0 0.5 0.0 < 8.0 > 11.0 8.0–8.5 < 3.0 > 9.0 9.0–9.5 9.5–10.0 8.5–9.0 10.5–11.0 5.0–6.0 6.0–7.0 10.0–10.5 3.0–4.0 8.0–9.0 4.0–5.0 7.0–8.0 Serum phosphorous (mg/dL) Corrected Serum Calcium (mg/dL) Block, J Am Soc Nephrol 2004

  32. All-Cause and Cardiac Mortality vs. Serum-Phosphorus Sammeldaten aus 4 RCT 1184 Patienten unkontrollierbarer sHPT

  33. Hyperphosphatämie manifestiert erst im CKD Stadium 4 + 5 Kestenbaum B et al. J Am Soc Nephrol. 2004;16:520-528

  34. Neues WeltbildPhosphor – FGF23 Erhöhtes Serumphosphat Wetmore, Nature Clin Pract Nephrol 2009

  35. FGF23 and chronic kidney disease (CKD) stage inversely correlate with each other Guiterrez et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2205-15

  36. FGF-23 vs. Phosphat Quartilen & Mortalität Gutierrez, N Engl J Med 2008

  37. Three Targets (Reference) Two Targets One Target No Targets Relative Hazard of Death (95% CI) All iPTH & P iPTH & Ca Ca &P P iPTH Ca None N = 22,937 Groups Defined by Targets Achieved MortalitätsrisikoErreichen von Zielwerten Danese MD et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1423-1429

  38. 2.0 iPTH Calcium Phosphorous 1.8 1.62 1.6 1.48 1.41 Reference Reference Relative Hazard of Death (95% CI) 1.34 1.4 1.20 1.16 1.15 1.2 1.12 Reference 1.00 1.00 1.00 1.00 1.0 0.8  1 2 3 4  1 2 3 4  1 2 3 4 N = 17,828 Number of Quarters in Target in First Year MortalitätsrisikoErreichen von Zielwerten - Zeit Danese MD et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1423-1429

  39. Wo fangen wir an?

  40. Schlachtfeld CKD-MBDKalzium, Vitamin D und Phosphatbinder Konfusion Kovesdy CP et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:168

  41. 1,25 (OH)2 Vitamin D und Kalzifizierung Shroff R et al. JASN 2008;19:1239

  42. 1,25 (OH)2 Vitamin D-Spiegel bei HD-Patienten Wolf M et al. Kidney Int 2007;72:1004

  43. Orales Calcitriol reduziert Mortalität bei Dialysepatienten CORES-Study, n~16.000 Naves-Diaz M et al. Kidney Int 2008;74:1070

  44. Vitamin D: Die Dosis macht das Gift!

  45. Phosphate binders have similar efficacy in reducing serum phosphate levels Ca (TTG)1 Sevelamer (TTG)1 Lanthanum2 Ca (CARE)3 8.6 7.8 7.0 Serum phosphorus levels (mg/dL) 6.3 5.5 4.7 4.5 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Time (weeks) Adapted from: 1. Chertow GM et al. Kidney Int 2002;62:245–252 2. Hutchison A. 2003 World Congress of Nephrology; Berlin, Germany 3. Qunibi W et al. Kidney Int 2004;65:1914–1926

  46. Does CaxP play a role in vascular calcification? Clinical Evidence RIND-Study Block GA et al. Kidney Int 2005;68:1815

  47. Ca-Konzentration im Dialysat

  48. Cinacalcet improves all metabolic endpoints in OPTIMA BCT n=184 Cinacalcet n=368 iPTH Ca** P Ca x P 20 5% 4% 10 2% 1% 0 -10 Mean (SE) change from baseline (%) -5% -7% -20 -12% -30 -40 -50 -46% -60 Messa, Clin J Am Soc Nephrol 2008

  49. Cinacalcet reduziert kardiovaskuläre Krankenhausaufenthalte Cunningham J et al. Kidney Int 2005;68:1793

  50. ADVANCE Study:Cinacalcet + Vit D vs. Vit D alone Primärer Endpunkt Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2010, epub ahead

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