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高血压治疗：病树前头万木春

南昌大学第二附属医院心血管内科 程晓曙. 高血压治疗：病树前头万木春. 困 惑. 理想降压的困难 其中 5–30% 的高血压患者为难治性（真正只有 10% ） 新药物？新手段？. 数据来源： Cochrane library, Medline 和 Embase, 时间： 2006 年 1 月至 2012 年 2 月 ,

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高血压治疗：病树前头万木春

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Presentation Transcript

  1. 南昌大学第二附属医院心血管内科 程晓曙 高血压治疗：病树前头万木春

  2. 困 惑 • 理想降压的困难 • 其中5–30%的高血压患者为难治性（真正只有10%） • 新药物？新手段？

  3. 数据来源：Cochrane library, Medline和 Embase, • 时间：2006年1月至 2012年2月, • 搜索词：“Hypertension/drug effects” 或 “Hypertension/pharmacology” 或“Hypertension/therapy”, 结合“Neprilysin”, “Aldosterone”, “Endothelins”, “NitricOxide Donors”, and “Glycosylation End Products, Advanced”. Stéphane Laurent, Markus Schlaich, Murray Esler，Lancet 2012; 380: 591–600

  4. 一、新药崭露

  5. (一)双重血管多肽酶抑制剂（Dual vasopeptidase inhibitors） • (-)脑啡肽酶 neprilysin(中性肽链内切酶) • (-)内皮素转化酶 联合抑制上述两者+血管紧张素转换酶 • 控制难治性高血压 • 减少靶器官损害 *抗增殖 *抗纤维化 *抗炎作用

  6. 1、脑啡肽酶 neprilysin（NEP） • 利钠肽的降解酶 • 单纯抑制作用微弱：抑制NEP同时提高几种血管收缩肽类（Ang-2,ET-1)水平，后者经由NEP代谢 • 联合阻滞获益： (1) NEP和ACEI同为金属肽酶：结构、底物、及催化机制相似 (2) 双重抑制在降压中作用机制互补

  7. 作用机制

  8. 奥马曲拉（ Omapatrilat ） • 第一个同时阻断RAS和利钠肽降解的分子 • 特异性强，非肽能，口服 • 降压作用强于单用ACEI；血管性水肿3-4倍于伊那普利 原因： *双阻滞后缓激肽（主要），P物质、神经激肽（次要）堆积 *非特异性地抑制其他和缓激肽代谢有关的酶，如氨基肽酶，放大了该副作用 1.Weber MA. Vasopeptidase inhibitors. Lancet 2001; 358: 1525–32 2.Kostis JB, et al. (OCTAVE) trial. Am J Hypertens 2004; 17: 103–11..

  9. 艾尔帕曲（ ilepatril ） • 对氨基肽酶P抑制较少；对ACE抑制强于脑啡肽酶 • 关注长期安全性和耐受性 • Sanofi –Aventis生产 • 3期临床阶段 • 抑制ACE作用比ACEI时间更长，作用更强

  10. 2、内皮素转换酶（ECE，Endothelin-converting enzyme） • ECE是内皮素系统的关键肽酶，将无活性的大ET1降解成有活性的 ET-1（+ETAR，产生缩血管作用）

  11. NEP-ECE双阻滞作用机制

  12. NEP-ECE双阻滞 • 阻断ET-1的致炎和致纤维化作用，提高利钠肽浓度扩血管，抗心肌肥厚和纤维化 • NEP可以增加ET-1，故双阻滞克服了单纯阻滞NEP产生血管收缩的缺点 • NEP的利钠肽作用可对抗由非选择性阻滞ETR产生的水钠储留 • Daglutril (Solvay Pharmaceuticals)：目前正在高血压患者2期临床

  13. （二）血管紧张素受体和NEP双阻滞剂（ARNI）【阻滞NEP+AT1R】（二）血管紧张素受体和NEP双阻滞剂（ARNI）【阻滞NEP+AT1R】 • NEP+AT1R阻滞剂：后者不影响MMP（参与BK降解）克服了血管性水肿的缺陷 • LCZ696 （诺华）：第一个由缬沙坦的分子部分+NEPI前体药AHU377按1:1 组成 • 已进行2期临床，目前高血压试验治疗进行中 • 循证依据*：轻中度高血压中比之缬沙坦（N= 1328 ）降压更强，无血管性水肿，拟在黑人高血压中进一步证明。 *Ruilope LM, et al. Lancet 2010; 375: 1255–66.

  14. ARNI作用机制

  15. （三）醛固酮合成酶阻滞剂 现有的醛固酮受体拮抗剂：螺内酯或依普利酮 • 孕激素和睾酮-依赖性副作用：男性乳房发育；高钾血症（依普利酮：选择性更高，副作用较少） • 反应性血浆醛固酮浓度增高（介导与基因转录无关的临床作用） 对策：减少醛固酮的合成，同时抑制基因和非基因组学通路的激活. • LCI699 (诺华)：第一个口服该类药 • N= 524 (原发性HBP), 1mg LCI699 qd*4 weeks,

  16. Changes from baseline in 24-hour mean ambulatory diastolic (A) and systolic (B) blood pressures at week 8. Calhoun D A et al. Circulation 2011;124:1945-1955

  17. Hormonal changes after LCI699 administration in 14 patients with primary aldosteronism. Amar L et al. Hypertension 2010;56:831-838

  18. LCI6992010年停止生产 • 未来研发特异性更高、高选择性醛固酮合成酶阻断，使促肾上腺皮质激素的刺激皮质醇释放作用不受影响。

  19. （四）内皮素拮抗剂 • ET-1通过ET-a和ET-b受体起作用（血管收缩、炎症反应等） • Bosentan (瑞士爱克泰隆制药，Actelion )：第一个高特异性，非肽能、口服，同时阻滞 ET-a和ET-b受体 (eg, avosentan, enrasentan, tesozentan),适于长期治疗

  20. DBP Krum H, Viskoper RJ, Lacourciere Y, et al.N Engl J Med 1998; 338: 784–90. 副作用：肝酶升高，水肿；此后的临床研究只限于顽固性高血压 SBP N=293 patients

  21. darusentan（ET-a和ET-b受体双重阻滞剂）, 目前3期临床 (Gilead Sciences), • 在顽固性高血压比对照和 guanfacine 均有效（诊室和动态血压）； • 水肿和水钠储留：20/ 81(25%) [对照组 19/ 132 (14%) 】 Weber MA, Black H, Bakris G, et al. Lancet 2009; 374: 1423–31

  22. 停止生产该类药 Bakris GL, Lindholm LH, Black HR, et al. Hypertension 2010;56: 824–30.

  23. AMBP; N=668 randomized patients Bakris GL, Lindholm LH, Black HR, et al. Hypertension 2010;56: 824–30.

  24. （五）一氧化氮释放剂Nitric oxide donors • NO是强效血管扩张剂 • 高血压治疗使用受限：作用时间短；快速耐受性;副作用（如：头痛） • 研发直接NO释放剂： ★亚硝基钴铵（NO-Cbi） (目前为临床前期) ★释放NO的药效学上的氯沙坦或替米沙坦合剂 ★非肽类肾素抑制剂——硝基衍生物 ★ 萘普西诺(Naproxcinod)：NO供体的环氧酶抑制剂 (NicOx公司) ：治疗高血压伴关节炎（3期临床）

  25. （六）临床前期新药 • 非肽类肾素原受体拮抗剂 • ACE-2激活剂：降解Ang-2为血管紧张素 (1-7) • 口服氨基肽酶-A抑制剂：中枢作用降压药【QGC001 (Quantum Genomics公司)】 氨基肽酶-A：在大脑促进产生血管紧张素-3，其为大脑RAS系统的主要物质，控制精氨酸后叶加压素释放和血压

  26. （七）抗高血压疫苗 • 动物实验已20余年，人类高血压的研究才刚刚开始 • 两个基于血管紧张素的疫苗在临床2a期研发中 1.CYT006-AngQb：血管紧张素-2疫苗显著降压效果（通常剂量未能重复上述结果） 2.PMD3117：血管紧张素-1疫苗动物研究能有效降压，但空白对照的临床研究结果阴性 • 进一步研究有待免疫原修饰或佐剂来促进抗体滴度

  27. 追逐新药并非冷落老药 新药的前景： • AT1R和ET双阻滞剂：临床前期或 2期 (PS-433540, Ligand制药) • ATR和NEP双阻滞剂：LCZ696，临床2期 • 新型ATR阻滞剂：增加PPAR-γ基因表达或受体活性，具抗糖尿病和抗动脉硬化前景（新的咪唑嘧啶类）

  28. 追逐新药并非冷落老药 老药的新理念： • azilsartan和替米沙坦：部分PPAR-γ激动剂特性 • 优化联合治疗的重要性

  29. （八）靶向于血管衰老和ISH的新分子 晚期糖化终产物(AGE)抑制剂或碎裂剂 • AGE抑制剂（氨基胍,吡哆胺）：防止蛋白质中的AGE交联形成 • AGE碎裂剂和吡啶类似物：催化碎裂AGE交联 噻唑类衍生物alagebrium(Synvista制药) • 临床试验未显示出在高血压或CHF患者中的益处 • 2000年代末停止研发

  30. 二、非药物治疗 • 药物治疗的失败 • 外科和器械 在高血压治疗中由来已久 • 某些继发性高血压外科治疗已数十年 • 有效的降压药物之前，外科切除交感神经链和内脏神经切除就广为应用 • 植入器械通过刺激动脉压力感受器来降低血压 40年前就有尝试* Schwartz SI,et al. Am J Surg 1967; 114: 5–15

  31. 新的手术或装置治疗 • 器械相关的呼吸干预：OSA患者持续正压通气 • 直接电刺激大脑局部来改变血压 • 动脉压力感受器刺激仪 • 外科方法解除延髓部位的神经血管压迫，后者支配交感神经传出和血压 • 肾交感神经消融治疗

  32. （一）有效，但初衷非降压；或新近受质疑；或其临床相关性可疑（一）有效，但初衷非降压；或新近受质疑；或其临床相关性可疑 1.持续正压通气（CPAP) ※高血压常合并OSA——慢性交感激活 ※降压幅度（SBP）约5 mmHg ※最佳反应药物：盐皮质激素受体拮抗剂

  33. 2.深部脑刺激： ※刺激电极永久置于大脑部位（帕金森症或慢性疼痛综合征伴发高血压时） ※刺激CNS抑制部位：虽应用不广，但描绘了一条降压的不同机制 Carter HH , et al. Hypertension 2011; 57: e24–25.

  34. Mean brachial blood pressure, brachial blood flow, total peripheral resistance, cardiac output, stroke volume, and RR interval (heart rate) before and during stimulation. Carter H H et al. Hypertension 2011;57:e24-e25

  35. 3.装置引导呼吸（Device-guided respiration） ※控制呼吸和血压的大脑中心功能上常紧密相连 ※通过减慢呼吸达到同时降压的目的1 ※有争议2，也无实质性的严格对照临床研究 • Schwartz SI,et al.Am J Surg 1967; 114: 5–15. • Altena MR,et al. Blood Pressure,2009; 18: 273–79.

  36. 4.脑干神经血管减压术 ※动物：延髓部位能增加交感神经输出升高血压 ※人类高血压：上述对应部位受到许多扭曲蜿蜒血管（主要是小脑后下动脉）的压迫1 ※外科解除血管压迫：明显降低血压1，2 ※尚无足够的临床对照研究证据 1.Naraghi R, et al. Lancet 1994; 344: 1466–70 2.Sasaki S, et al.J Clin Hypertens 2011; 13: 818–20.

  37. 5.肾动脉支架 ※对于降压或保留肾功能而言，在高血压并动脉硬化性肾动脉内置入支架效果很少或无效。 1.Kumbhani DJ, et al .Am Heart J 2011; 161: 622–30. 2. Wheatley K, et al .N Engl J Med 2009; 361: 1953–62.

  38. （二）动脉压力感受器刺激 ※正在进行有关临床试验 ※动物模型中，通过持续电刺激颈动脉窦压力感受器来激活中枢压力感受通路可以降低CNS的交感输出，降低血压

  39. The Rheos可植入性颈动脉窦刺激仪(CVRx, Minneapolis, MN, USA) N=181 N=84 N=265

  40. 该方法的未来尚有不确定性：1.目前在羊及病人均未见颈动 脉损伤或狭窄2.是否降压的益处超过手术本身的代价及有创性3.需要更轻便的电极4.单侧颈动脉窦刺激效果如何? 一级有效终点未达到： 1.对照组许多患者血压也降低 2.未达到安全性标准

  41. 许多高血压模型中，到达肾脏的交感输出激活，肾交感切除术可以预防高血压发生许多高血压模型中，到达肾脏的交感输出激活，肾交感切除术可以预防高血压发生 （三）导管消融去肾神经-革命性突破

  42. 有效的药物治疗前，外科交感切除治疗严重高血压由来已久有效的药物治疗前，外科交感切除治疗严重高血压由来已久 Howard Levin和Mark Gelfand首先证实经导管去肾神经的可行性（2002，2003美国暂行专利）

  43. 肾传出和传入交感神经横贯肾动脉，主要或只位于外膜下或外膜外面肾传出和传入交感神经横贯肾动脉，主要或只位于外膜下或外膜外面 • 射频电能足够并选择性消融肾神经而对血管壁损伤很小，神经比血管壁其他结构更加热敏。

  44. 安全性和有效性 Krum,et al. 2009 Symplicity HTN-2 Investigators,2010 最多的已随访3年；需要更多临床结果

  45. <Lancet>

  46. Thank You!

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