Johann Wolfgang von Goethe

1. Microscopes and telescopes, in actual fact, confuse man’s innate clarity of mind. Johann Wolfgang von Goethe

2. GLOMERULONEFRITELE CRONICE DEFINIŢIE GNC sunt un grup de afecţiuni cu etiologie, mecanisme patogenice, tablou clinic, evoluţie şi tablou morfopatologic complexe care au leziuni predominant glomerulare şi progreseazăîncet spre IR terminală. GNC

3. GLOMERULONEFRITELE CRONICE •  INCIDENŢA •  frecvenţa GNC este apropiată de PNC • dintre cauzele principale de IRC, • 40-69% sunt reprezentate de GNC •  ETIOLOGIE • GNC cu etiologii necunoscute- primitive • GNC cu etiologii cunoscute- secundare GNC

4. GNC PRIMITIVE DEFINIŢIE  GNC primitive sunt reprezentate de un grup de afecţiuni renale cu etiologie necunoscută care afecteazăîn principal glomerulul, fără implicare concomitentă a altor organe  acest grup de afecţiuni evolueazăprogresiv spre IRC

5. GNC PRIMITIVE • BACKGROUND • · investigaţiile curente nu pot evidenţia etiologia; aspectul morfopatologic este nespecificşi nu poate fi relaţionat cu o anumită etiologie • · frecvenţa mare; GNC primitive reprezintă75-80% dintre bolile glomerulare cronice • GNC pot urma unor GN acute care evoluează progresiv spre boală cronică • GNC pot apare fără istoric de GN acută • PATOGENEZA •  mecanisme imune celulareşi umorale

6. CLASIFICARE MORFOPATOLOGICĂ • Leziuni minime • Scleroza focalăsi segmentală • GN proliferativ mezangiale • nefropatia cu IgA • (cu depozite mezangialede IgA şi C3- boala Berger) • nefropatia cuIgM (cu depozite de IgM şi C3) • GN proliferativ mezangială cu depozite de C3 • (şi rare Ig) • GN proliferativ mezangială fără alte tipuri de depozite de Ig si C3, inclusiv depozite liniare de Ig • GN membranoasă •  GN mezangio-capilară (membrano-proliferativă)

7. Clasificare morfopatologică • FORME HISTOLOGICE MAI RARE • GN fibrilarăsi imunotactoidă • boala membranelor bazale glomerulare subţiri • scleroza mezangială difuză • alte leziuni scleroase cronice • GN colagenofibrotică (Colagen III) • glomerulopatia lipoproteică • nefropatia cu C1q • GN difuză crescentică

8. GN cu leziuni minime • SINONIME • SN cu leziuni minime (MCNS) • Nefroza lipoidă, nefropatia cu leziuni minime (MCN) • DEFINIŢIE • proteinurie masivă, (de regulă de nivel nefrotic şi mai rar proteinurie uşoară izolată) • aspect normal al glomerulilor în microscopia optică • patognomonic- in microscopia electronică, fuziunea proceselor podocitare • PREVALENŢA • GNLM este mai frecventă la copii, dar apare şi la adulţi • incidenţa scade cu vârsta, reprezentând 20-25% dintre GNC la adult

9. GN cu leziuni minime PATOGENEZA Imunitate umoralăşi celulară • modificările în numărul şi funcţia limfocitelor T-limfokine alterateşi alte substanţe produse de către limfocitele T  hipersensibilitate imediată alterarea celulelor epiteliale tulburări generalizate ale încărcării negative a MBG • proteină cationicăîn plasmaşi urina pacienţilor cu GNLM ar putea să se lege de MBG şisă neutralizezeîncărcarea anionică a acesteiapierderi de proteine

10. GN cu leziuni minime PATOGENEZA Imunitate umoralăşi celulară • Limfocitele T produc factorul de permeabilitatevascularăcare creşte permeabilitatea pereţilor capilari prin modificarea polianionului glomerular de tipulheparansulfatului albuminuria în GNLM se datoreză pierderii anionului glomerular şi a încărcării negative a MBG • Alergie- ↑ IgE seric • defect al limfocitelor B cu markeri de suprafata pentru IgG- nonresponsive la actiunea limfocitelor T- ↓IgG seric • GNLM este în relaţie strânsă cu anumite antigene dehistocompatibilitate: HLA-B12, HLA-DR7, HLA-B8, HLA-DR8

11. GN cu leziuni minime MORFOPATOLOGIE •  glomeruli complet normali • modificări minore, cum ar fi o creştere minimă a matricei mezangiale şi hipercelularitate mezangială • lărgirea proceselor podocitare •  fuziunea proceselor podocitare ale celulelor epiteliale • vacuolizarea citoplasmei podocitare • fără depozite imune; mai rar depozite de IgG, IgM • şi IgE MO ME IF

12. GN cu leziuni minime

13. GN cu leziuni minime

14. GN cu leziuni minime MORFOPATOLOGIE

15. GN cu leziuni minime MORFOPATOLOGIE

16. GLOMERULONEFRITELE CRONICE GNC GN cu leziuni minime

17. GLOMERULONEFRITELE CRONICE GNC GN cu leziuni minime

18. GLOMERULONEFRITELE CRONICE GNC GN cu leziuni minime

19. tablouclinic  debut acut, urmând la scurt timp după o infecţie acută de căi respiratorii FORME CLINICE  sindromul nefrotic tipic care defineşte GNLM  proteinuriaizolată

20. tablouclinic  SINDROM NEFROTIC -edeme albe, moi pufoase, sufuziuni pleurale, pericardice şi peritoneale, anasarcă  SINDROM ALERGIC -edem Quincke , rinită, urticarie, astm bronşic  TA- de regulă normală, uneori uşor crescută  IRA - rar- în special la adulţi

21. investigaţii de laborator hipoproteinemie, hipoalbuminemie, hiper-2-globulinemie, ↓IgG, ↑ IgM , ↑IgE • dislipidemie ↑ lipidele totale serice; ↑ colesterol, trigliceride, VLDL si LDL, ↓ HDL • anomalii de coagulare ↓antitrombina III, plasminogen GN cu leziuni minime

22. investigaţii de laborator tulburări imunologice - ↑CIC într-un număr redus de pacienţi - C3şi C4= N • examenul de urină - proteinuria  3.5g/24h, selectivăşi foarte rar neselectivă - microhematuria(rar) • - lipiduria • - cilindrii hialini GN cu leziuni minime

23. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL • GNLM asociată cu boli de sistem - limfom Hodgkin, limfom non- Hodgkin - tumori solide • - infecţii cu HIV • - medicamente: litiu, mercur, aur, interferon  GNLM trebuie diferenţiate de alte GN primare şi secundare GN cu leziuni minime

24. EVOLUŢIE -remisiune spontanăîntâlnităîn 50% din cazuri  completă sau incompletă -rareori afecţiunea evoluează spre IRC COMPLICAŢII -tromboembolism, infecţii, litiază renală, IRA PROGNOSTIC -bun -răspunsul la corticoterapie este cel mai bun indice de prognostic GN cu leziuni minime

25. tratament - toţi pacienţii trebuie trataţi - remisiunea spontană nu poate fi prevazută CORTICOSTEROIZII -1.5mg prednison/ kg corp / zi, o lună, urmată de 1 mg prednison / kg corp / zi, altă lună, în regim alternativ -această doză este redusă progresiv în a treia lună de tratament şi oprită complet în următoarele 6 săptămâni -la pacienţii cu recădere prednisonul este reintrodus GN cu leziuni minime

26. tratament • TERAPIA IMUNOSUPRESOARE • la pacienţii cu recăderi frecvente, la pacienţii corticorezistenţi, • corticodependenţi şi la cei care dezvoltă efecte secundare majore la corticoterapie azatioprina, ciclofosfamida, clorambucilul asociaţii între steroizi şi medicamente imunosupresoare • CELE MAI BUNE REZULTATE CU CICLOFOSFAMIDA Ciclosporina este o alternativă pentru pacienţii cortico-rezistenţi şi la cei care nu răspund la ciclofosfamidă TRATAMENTUL DUREAZĂ 2 ANI GN cu leziuni minime

27. tratament MEDICAŢIA ANTIPROTEINURICĂ ●IECA ●BRA ●AINS- inhibitorii selectivi COX-2 -meloxicam- 15mg/zi ●pefloxacina - 400 mgx2/zi, 1 lună LEVAMISOL -medicament imunomodulator previne recăderile GN cu leziuni minime

28. nefropatia cu IgA SINONIME -boala Berger, GN mezangială cu depozite de IgA DEFINIŢIE -nefropatia cu IgA este caracterizată prinhematurie macroscopică recurentă, microhematurie şi/sau proteinurieîn absenţa unei boli sistemice, afectări hepatice sau afectărijoase ale tractului urinar - biopsia renalădepozitemezangiale deIgA

29. nefropatia cu IgA • PREVALENŢA • -cea mai frecventă cauză de hematurie în unele ţări • - crescută la adolescenţi şi adultul tânăr • -5-10% în America de Nord şi Marea Britanie • -până la 50% în Asia

30. nefropatia cu IgA • PATOGENEZA •  nivele crescute deIgA, ca şi de CIC care conţin IgA, • rar IgG, prezente în ser •  formarein situ deCI • clearance defectuos al CIC • clearance defectuos al IgA polimeric • tulburările funcţionale ale tipului de receptor Fc localizat pe celulele polimorfonucleare sunt în relaţie cu anomalii ale IgA, care constau într-o galactozilare defectoasă a lanţurilor laterale ale regiunii hinge ale moleculei de IgA1 •  factorgenetic - antigene HLA (DR şi B), • o reacţie particulară la locusurile pentru C3 si C4

31. nefropatia cu IgA MORFOPATOLOGIE MO - hipercelularitate mezangială, cu expansiunea matricei mezangiale ME - depozite electron-dense mezangiale IF - depozite mezangiale de IgA şi C3 - biopsia cutanată relevă depozite de IgA în capilarele dermice

32. GLOMERULONEFRITE CRONICE GNC nefropatia cu IgA

33. GLOMERULONEFRITE CRONICE GNC nefropatia cu IgA

34. GLOMERULONEFRITE CRONICE GNC nefropatia cu IgA

35. nefropatia cu IgA Tablou clinic Debutul este în relaţie cu infecţii ale tractului respirator, amigdalite, sinuzite, otite şi focare dentare. HEMATURIA MACROSCOPICĂ RECURENTĂ -specifică afecţiunii -persistentăîntre episoadele acute ca şi hematurie microscopică -eritrocite urinare dismorfe DISURIA HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ -mai puţin comună la copii şi apare mai frecvent la pacienţii care prezintă afecţiunea după 35 de ani şi la cei cu funcţie renală afectată

36. nefropatia cu IgA TABLOU BIOLOGIC PROTEINURIA -uzual sub 1g/zi. În 10-20% dintre cazuri este de nivel nefrotic  ↑ IgAseric (30-50% dintre pacienţi)  ↑CIC C3 si C4 =N FUNCŢIARENALĂ=N -IRC decompensată apare după ani sau decenii de evoluţie -IRA-rar FORME CLINICE -anomalii urinare simptomatice sau asimptomatice

37. nefropatia cu IgA - purpuraHenoch-Schönlein Este considerată o formă de nefropatie cu IgA datorită mecanismelor patogenice comune şi depozitelor mezangiale de IgA: purpură, artralgii, dureri abdominale şi HDS - depozite renale de IgA, ↑ IgA seric : hepatopatia alcoolică, boala celiacăşi toxoplasmoză - tuberculoza renală - nefropatii obstructive DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

38. nefropatia cu IgA • EVOLUŢIE • - 69-80% dintre pacienţi au funcţie renală normală pe termen lung • - la copii, remisiune spontană • - o treime dintre pacienţi dezvoltă IRC după 20-30 de ani de evoluţie • PROGNOSTIC • la copii este bun • la adulţi, infaustla cei care prezintă de la debutul afecţiunii hipertensiune, proteinurie masivă, leziuni proliferative şi semilune DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

39. nefropatia cu IgA tratament AMPICILINA - 0.5g /zi la pacienţii cu focare infecţioase - amigdalectomia poate duce la dispariţia hematuriei şi proteinuriei dietă fără gluten- boala celiacă CORTICOSTEROIZII - rezultate bune la pacienţii cu leziuni proliferative minore; evoluţie clinicănefavorabilă după corticoterapie la pacienţii cu leziuni extinse, proteinurie masivăşi alterare iniţială a funcţiei renale - scheme variate ca durata-1-3 ani

40. nefropatia cu IgA tratament  MEDICAŢIAIMUNOSUPRESOARE - Azatioprina asociată cu prednison la pacienţii cu proteinurie masivăşi alterarea funcţiei renale - Ciclofosfamida la pacientii cu leziuni proliferative extinse si proliferare extracapilara - Ciclosporina-efect antiproteinuric - Mycophenolat mofetil-1 an

41. nefropatia cu IgA tratament MEDICAŢIAANTIPROTEINURICA AINS • indometacina • inhibitorii selectivi COX2-meloxicam-15mg/zi • IECA • BRA DANAZOL -solubilizează CIC • FENITOINA -reduce IgA seric • MEDICATIA HIPOTENSOARE-TA<130/80mmHg • IECA-benazepril • BRA-losartan • BCC non-dihidropiridinici NU S-A DOVEDIT EFICACITATEA LOR

42. ALTE FORME de GN proliferative mezangiale • sunt diferenţiate de depozitele glomerulare de Ig şi complement •  tablou clinic şi biologic similar • TIPURI DE GN PROLIFERATIVE MEZANGIALE cu depozite în principal de IgA cu depozite de IgM cu depozite de C3 cu depozite combinate de Ig şi C3 fără depozite de Ig şi C3

43. ALTE FORME GN proliferative •  GN proliferativă endocapilară difuză • -proliferare endocapilară severă care afectează predominant • ariile periferice ale peretelui capilar • - proliferare extracapilară, leziuni exudative •  GNproliferativăfocalăşi segmentală • - doar o parte dintre glomeruli sunt afectaţi leziunile • cuprinzând anumite segmente glomerulare • Forme primare • Forme secundare - vasculite necrotizante - LES - purpura Henoch-Schönlein - sindromul Alport

44. GLOMERULOSCLEROZA FOCALĂŞISEGMENTALĂ • SINONIME • glomeruloscleroza focală • glomeruloscleroza cu hialinozafocalăşi segmentala • DEFINIŢIE ŞI CLASIFICARE • -un proces de glomeruloscleroză care afectează doar un segment al glomerulului (leziune segmentală) fiind extins doar la o parte din glomeruli (leziune focală) • -hialinoza acompaniază leziunile sclerotice • GSF primitiva • GSF familiala (mutatii genetice ale nefrinei,podocinei, • α-actininei,proteinei asociate CD2AD, genei tumorii Wilms) • GSF secundara GSFS

45. GLOMERULOSCLEROZA FOCALĂŞISEGMENTALĂ • FSGS poate fi suprapusă pe leziuni minime sau pe leziuni proliferative • glomeruloscleroza globalăşi focală- afectează • complet unii glomeruli alături de glomeruli indemni • se presupune că există o relaţie între variantele histopatologice, cum ar fi GN cu leziuni minime, GN proliferativ mezangialăşi glomeruloscleroza focală şi segmentală GSFS

46. GLOMERULOSCLEROZA FOCALĂŞISEGMENTALĂ • FSGS implicăleziuni ale celulelor epiteliale, care sunt datorate reducerii glicoproteinelor ce conţin acid sialic • retracţia proceselor podocitare şi obliterare  proteinuria masivă • colaps al pereţilor capilari şi capilare obstruate ●directionarea gresita a filtratului glomerular spre interstitiul peritubular GSFS patogeneza

47. GLOMERULOSCLEROZA FOCALĂŞISEGMENTALĂ • imunitatea umorală: CIC sau CI “in situ” • imunitatea celulara: limfocitele T ●factorul de permeabilitate vasculara ●expresia genelor unor citokine (IL2,IL4), chemokine (RANTES,IL8) si molecule efectorii (Fas-ligand, granzyme B, perforina) ●TGFß- stimuleaza proliferare celulelor mezangiale, productia de matrice extacelulara, inhiba degradarea matricei, faciliteaza adeziunea celulelor inflamatorii de matice • vasodilatatia renala cu hipertensiune intraglomerulara- nefropatia diabetica GSFS patogeneza

48. GLOMERULOSCLEROZA FOCALĂŞI SEGMENTALĂ ■adaptarea nefronilor restanti dupa reducerea masei renale ●hipertrofie glomerulara ●retractia si fuziunea proceselor podocitare- denudarea MBG ●alterari ale membranei cu fanta ●adeziunea anselor capilare la capsula Bowman ●hipertensiune intraglomerulara,↑ FPR, hiperfiltrare GSFS patogeneza

49. GLOMERULOSCLEROZA FOCALĂŞISEGMENTALĂ ■adaptarea nefronilor restanti dupa reducerea masei renale ●cresterea in dimensiuni a glomerulilor prin expansiunea matricei mezangiale,↑ numarului de celule mezangiale si endoteliale, dar nu si a podocitelor ●colaps al ghemului capilar ●acumulare de hialin langa lamina densa in capilarele cu podocite defective sau detasate- GSFS GSFS patogeneza

50. GLOMERULOSCLEROZA FOCALĂŞISEGMENTALĂ • matricea mezangială este expansionatăşi leziunile sclerotice rezultă din creşterea marcată a membranelor bazale colaps capilar • acumulare de hialin acelularîn leziunile sclerotice • segmentul glomerular alterat devine aderent de capsula Bowman • leziuni alepodocitelor-alterari ale membranei cufanta(slit- pore diaphragm) GSFS patologie