cancro

1. cancro Vincenzo Nigro Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università degli Studi di Napoli Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM)

3. Neoplasia = nuova crescita • massa abnorme di tessuto la cui crescita non è coordinata con quella dei tessuti normali e persiste dopo la cessazione dello stimolo • all’origine di ogni neoplasia è la mancanza di risposta al normale controllo della crescita

4. Metaplasìa = alterazione reversibile del fenotipo cellulare in risposta a stimoli ambientali. Un citotipo differenziato diviene un altro citotipo ugualmente differenziato • Displasia = alterazione dell’organizzazione. Variazione di forma e dimensioni. Riguarda le cellule epiteliali e può essere permanente (preneoplastica) o reversibile • Anaplasìa = ritorno indietro del tessuto: caratteristica dei tumori maligni. Le cellule presentano scarsa differenziazione e quindi ritornano ad essere simili a cellule staminali

6. L’indice di marcatura è in rapporto alla proliferazione cellulare e si ottiene mediante timidina tritiata

9. US Mortality, 2001 No. of morti % di morti 1. Heart Diseases 700,142 29.0 2. Cancer553,768 22.9 3. Cerebrovascular diseases 163,538 6.8 4. Chronic lower respiratory diseases 123,013 5.1 5. Accidents (Unintentional injuries) 101,537 4.2 6. Diabetes mellitus 71,372 3.0 7. Influenza and Pneumonia 62,034 2.6 8. Alzheimer’s disease 53,852 2.2 9. Nephritis 39,480 1.6 10. Septicemia 32,238 1.3 Cause Source: US Mortality Public Use Data Tape 2001, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2003.

10. 600 586,8 500 400 300 245,8 193,9 194,4 200 180,7 100 57,5 48,1 21,8 0 Change in the US Death Rates* by Cause, 1950 & 2001 Rate Per 100,000 1950 2001 HeartDiseases CerebrovascularDiseases Pneumonia/Influenza Cancer * Age-adjusted to 2000 US standard population. Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised. 2001 Mortality Data–NVSR-Death Final Data 2001–Volume 52, No. 3. http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr52/nvsr52_03.pdf

11. 2004 Estimated US Cancer Deaths* Women272,810 Men290,890 Lung & bronchus 32% Prostate 10% Colon & rectum 10% Pancreas 5% Leukemia 5% Non-Hodgkin 4%lymphoma Esophagus 4% Liver & intrahepatic 3%bile duct Urinary bladder 3% Kidney 3% All other sites 21% • 25% Lung & bronchus • 15% Breast • 10% Colon & rectum • 6% Ovary • 6% Pancreas • 4% Leukemia • 3% Non-Hodgkin lymphoma • 3% Uterine corpus • 2% Multiple myeloma • 2% Brain/ONS • 24% All other sites ONS=Other nervous system. Source: American Cancer Society, 2004.

12. Cancer Death Rates*, for Men, US, 1930-1999 Lung Rate Per 100,000 Prostate Stomach Colon and rectum Pancreas Leukemia Liver *Age-adjusted to the 2000 US standard population. Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002.

13. Cancer Death Rates*, for Women, US, 1930-1999 Rate Per 100,000 Lung Uterus Breast Colon and rectum Stomach Ovary Pancreas *Age-adjusted to the 2000 US standard population. Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002.

14. Uso del tabacco negli USA 1900-1999 Per capita cigarette consumption Male lung cancer death rate Female lung cancer death rate

15. Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi) • Proto-oncogèni • Mutazioni puntiformi con gain-of-function • Traslocazioni • Overespressione • Mutazioni mediate da virus o da eventi intracellulari

16. oncogène è.. La forma mutante (allele neomorfo) o eccessiva (allele ipermorfo) di un normale gene (denominato proto-oncogene) Un gene in grado di indurre il cancro. Ogni gene che produce un "fenotipo maligno" quando è introdotto in una cellula normaleUn gene intimamente associato a una malattia maligna, come ad esempio una chimera caratteristica di una particolare forma di leucemia

17. Come furono identificati gli oncogèni sonicazione neoplasia DNA trasfezione trasfezione cDNA library mRNA fenotipo trasformato

18. cellule NIH3T3 normali e trasformate inibizione della crescita da densità cellulare dipendenza da fattori di crescita ancoraggio vita proliferativa inibizione da contatto Adesività Morfologia

19. EXTRACELLULARE NUCLEO gli oncogèni in genere hanno funzioni chiave nelle decisioni che riguardano la proliferazione cellulare fattori di crescita v-sis (PDGF), int-1(WNT-1), int-2(FGF), hst, fgf-5 recettori dei fattori di crescita CITOPLASMA v-erb-B (EGFR), v-fms (CSF-1R), v-kit (KIT) trasduttori di segnali v-ras, v-src, v-raf/mil, v-abl, v-mos, v-crk fattori di trascrizione v-ets, v-myc, v-myb, v-rel (NFkB), v-ski, v-erb-A (THR)

20. Ciclo cellulare • Il ciclo cellulare è regolato in due punti critici • transizione G1/S • transizione G2/M

21. Ciclo cellulare e cancro • La decisione di arrestare o di procedere nel ciclo è controllato da due classi di proteine • Protein kinasi – fosforila selettivamente le proteine bersaglio coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare (CDKs) • Cicline- controllano la progressione attraverso il ciclo cellulare

22. Mutazioni • Possono essere: • Sostituzioni di singoli nucleotidi • Microinserzioni/delezioni • Riarrangiamenti cromosomici • Perdita o acquisizione di cromosomi • Integrazione di genomi virali nei cromosomi

24. Familiarità • Il cancro ricorre in alcune famiglie • Spesso non c’è un chiaro pattern di trasmissione ereditaria • Gli individui ereditano un allele mutante del gene che causa il cancro • La probabilità di sviluppare un cancro dipende da: • Il tipo di mutazione ereditata • Altre mutazioni in altri geni • Fattori ambientali

25. Mutazioni somatiche e germinali

26. p53 – Guardiano del Genoma • Fattore di trascrizione • Mutazioni in ogni tipo di cancro • Mammella, polmone, vescica, colon, pancreas, ecc • Nel 50-60% delle neoplasie sono presenti mutazioni di p53 • Li-Fraumeni • Tratto autosomico dominante

27. Carcinoma Mammario • Forma familiare - 10% predisposizione genetica • Ereditato come tratto autosomico dominante • BRCA1 – Mutazioni sul cromosoma 17 • 85% delle donne con mutazioni in un allele avranno una mutazione sull’altro allele • BRCA2 – Mutazioni sul cromosoma 13

28. CANCRO MAMMARIO: GENERALITÀ • Il cancro mammario rappresenta la principale causa di morte per tumore tra le donne occidentali • È il tumore femminile più comune (1:3 diagnosticati). • Incidenza: - 1:50 donne entro i 50 anni; - 1:10 donne entro gli 80 anni. • Il tumore si sviluppa per la combinazione di fattori ambientali e genetici. • Circa il 10% dei casi riconosce un modello autosomico mendeliano

29. BRCA1 e BRCA2Le mutazioni in BRCA1 o BRCA2 predispongono per il tumore al seno e il cancro ovarico, nonché il cancro alla prostata (BRCA1) e altri tumori (BRCA2) BRCA1 : 17q12 BRCA2 : 13q12

30. Carcinoma mammario • BRCA1 e BRCA2 sono geni che codificano grandi proteine confinate al nucleo della cellula • L’espressione è massima in fase S • Coinvolte nella riparazione del DNA

31. rischio di cancro mammario in famiglie con mutazioni predisponenti di BRCA1/BRCA2 in eterozigosi BRCA1 BRCA2