糖尿病性神经病变

糖尿病性神经病变 北京协和医院梁晓春

【概述】 • 糖尿病性神经病变是糖尿病常见的慢性并发症,也是引起糖尿病患者致残的重要原因之一。糖尿病神经病变包括中枢神经病变和周围神经病变两大类。

【西医病因和发病机理】 • 一. 血管障碍及血液流变学的变化 • 二.代谢紊乱： 1.多元醇代谢通路活性增高 2.蛋白非酶糖化终产物的形成 3.蛋白激酶C通路激活 • 三．神经营养因子减少 • 四. 血管活性物质减少

一. 血管障碍及血液动力学的变化 高血糖 PSA阳性物质沉积血管内皮损伤血液流变性异常毛细血管内皮增生血小板聚集性增强红细胞变形能力降低，毛细血管基底膜增厚血栓形成微循环障碍神经内膜血管缺血缺氧

二.代谢紊乱 1. 多元醇途径的激活 高血糖多元醇途径激活钠依赖性竞争性抑制钠依赖性山梨醇蓄积氨基酸摄取下降肌醇摄取 Na+-k+-ATP酶下降组织内肌醇降低神经传导速度减慢磷酸肌醇代谢改变神经结构和功能改变

二.代谢紊乱 2.蛋白非酶糖基化终产物的形成高血糖数小时数天数月到数周葡萄糖醛基或酮基＋ Schiff碱 Amadory 产物 AGEs 蛋白质赖氨酸氨基外周神经髓鞘蛋白糖基化破坏髓鞘的完整性损害神经功能影响神经微管系统改变神经内膜微环境

二.代谢紊乱 3. DAG-PKC通路激活 高血糖细胞内二酯酰甘油（DAG）合成增加激活PKC通路 • 血管通透性基底膜增厚血管内皮细胞增殖血液动力学改变

三.神经生长因子减少 生神经生长因子是诱导神经递质的合成神经生长因子促进神经元存活理神经生长因子维持感觉、交感神经元正常功能病神经递质合成减少理神经元生成和逆向转运降低

四.血管活性物质减少 1. NO的改变神经内膜内皮细胞、外膜细胞、交感神经节 NOS L-精氨酸瓜氨酸 NO 调节血管的舒张调节局部血流 2. PG代谢 TXA2 PGI2 比例失调

【中医病因病机】 • 中医认为消渴日久,阴虚燥热,煎熬津液,血粘成瘀,瘀血阻络,脉络受阻，气血不能通达四肢,肌肉筋脉失于濡养,出现肢体疼痛,麻木不仁。终致肾阳虚损,温煦失司，四肢厥冷；卫气失固则汗孔开合失度,出现多汗或少汗或汗出不均;肾水不能上济心阴,出现心悸心慌;肾阳不足,脾失温煦,大肠功能失司,导致腹泻便秘交替;肾气不足,气化无力则膀胱开合失司,表现排尿困难或尿失禁;肾阳不足,生殖之精匮乏则阳痿不举,早泄不育。

【病理】 • （一）血管病理改变：基底膜增厚为糖尿病神经病理特征性所见。主要为中、小动脉和毛细血管前动脉管壁增厚，内膜玻璃样变性、纤维素样变性和脂肪样变，管腔变窄，可见血栓形成。电镜下可见内皮细胞增生，绒毛样突起向管腔内，内皮细胞间连接增宽，可见窗孔形成。小动脉和毛细血管前动脉及毛细血管基底膜明显增厚，可达正常几倍甚至十几倍。外膜偶见淋巴细胞，有的内皮细胞饮液小泡增加，血管通透性改变。

【病理】 • （二）有髓纤维改变：有髓纤维密度减少和脱失；远端轴索变性，髓球形成；原发性和继发性节段性脱髓鞘和髓鞘再生现象；神经内膜胶原纤维增多，单核细胞浸润、雪旺细胞增生、葱头样肥大等改变。多见于对称性多发性神经病变。 • （三）无髓纤维和雪旺细胞改变：雪旺细胞增生、基底膜增厚，无髓纤维轴索变性、脱失，神经内膜胶原纤维增多形成胶原囊

糖尿病神经病变的分类 • 一. 糖尿病周围神经病变 (一) 对称性多发性周围神经病变 1.迅速可逆性周围神经病变 2.远端原发性感觉性周围神经病变 3.植物神经病变 (二) 非对称单神经病和多发性单神经病 1.单神经病或多发单神经病 2.颅神经病变 • 二. 糖尿病中枢神经病变 (一) 糖尿病脊髓病变 (二) 糖尿病脑部病变

一.糖尿病周围神经病变 (一) 对称性多发性周围神经病变 1.迅速可逆性周围神经病变多见于新发病未经治疗的糖尿病患者。临床表现甚轻，以远端无力、麻木不适为主要表现，部分病人可见双足远端感觉过敏和触觉减退，踝反射减低或正常，有些病人无阳性体征，仅见到神经传导速度减慢。经良好控制血糖后多数病人可以恢复。

【糖尿病周围神经病变】 (一) 对称性多发性周围神经病变 2.远端原发性感觉性周围神经病变是糖尿病周围神经病变中最常见的类型。慢性起病，两侧对称，下肢比上肢重，症状通常从末端向近端发展，感觉障碍突出，运动障碍相对较轻。检查可见远端感觉减退，音叉振动觉明显减低，踝反射减弱或消失。肢体远端无力表现甚轻或无，有的临床表现变异很大，是由于不同直径纤维受累有关。根据受累纤维的不同分为以下两种类型。

【糖尿病周围神经病变】 2.远端原发性感觉性周围神经病变 ①以大有髓纤维受累为主感觉性神经病变：临床表现为下肢感觉异常，有袜套样感觉障碍。音叉振动觉和位置觉受累严重，双侧膝、踝反射减弱或消失。约半数轻触觉减退。体检可发现节段性或末稍性感觉减退，腓肠肌压痛和痛觉过敏。可累及上肢，但症状较轻。肌电图和神经传导速度显示轴索样神经原性损害，腓肠神经活检可见大有髓纤维原发性轴索变性和继发性节段性脱髓鞘。

【糖尿病周围神经病变】 2.远端原发性感觉性周围神经病变 ②以小有髓纤维受累为主感觉性神经病变：临床表现以下肢浅感觉障碍为主，疼痛症状突出，从钝痛、烧灼痛至抽痛和刀割样痛不等，夜间明显。常有感觉过敏，以致不能忍受衣被。客观检查有发现袜子、手套样感觉障碍。音叉振动觉及位置觉受损相对较轻，膝、踝反射减退或消失，肌力正常。本组病例植物神经病变症状明显，如少汗或无汗，皮肤温度过高或减低，皮肤营养不良等，肌电图和神经传导速度显示失神经轴索性神经原性损害，神经活检可见小有髓纤维轴索变性和脱失为主。

【糖尿病周围神经病变】 • （3）植物神经病变：糖尿病神经病变无论任何类型在躯体神经受累的同时均有不同程度累及植物神经，包括各系统交感神经、副交感神经的传入和传出纤维均可受累。主要表现及病变如下：

【糖尿病周围神经病变】 • （3）植物神经病变： ① 瞳孔异常：两侧瞳孔不等大或不对称，或瞳孔缩小，对光反射减退或消失，但调节功能存在。 ②血管运动障碍：主要影响交感神经，引起血管舒缩障碍，早期对冷过度敏感。四肢远端皮肤温度低于正常，尤其在下肢动脉闭塞时更为明显。此类患者常有足水肿，考虑因肢体末端动、静脉短路引起静脉不正常的血流充盈所致。

【糖尿病周围神经病变】 • （3）植物神经病变： ③心血管系统：常见表现为静息心动过速和心率固定，对某些刺激无反应，不能被β受体阻滞剂纠正，直立性低血压，无痛性心肌梗塞，严重者可心搏骤停。

【糖尿病周围神经病变】 （3）植物神经病变： ④消化系统：糖尿病患者可出现消化系统功能紊乱。迷走神经对消化道的调节功能减弱，可引起食道蠕动减慢和胃排空能力减弱，出现吞咽困难，进食后食物反流，胃排空时间延长，恶心、呕吐。肠功能紊乱出现腹泻便秘交替或阵发性夜间腹泻等。胆囊收缩功能障碍可并发胆石症、胆囊炎等。

【糖尿病周围神经病变】 （3）植物神经病变： ⑤泌尿生殖系统：膀胱张力低下可出现排尿无力，尿潴留。长期残余尿增多易致尿路感染。当病变累及骶髓植物神经时，可出现阳痿、早泄、逆行性射精。

【糖尿病周围神经病变】 （3）植物神经病变： ⑥排汗障碍：表现为下肢远端及躯干下半部少汗或无汗。头部及上半身代偿性多汗。严重时影响体温调节。此外还可出现味觉性出汗，即进食时头颈部出汗，甚至大汗淋漓，可能由于此部位的上颈神经节越轨再支配。

【糖尿病周围神经病变】 • （二）非对称单神经病或多发单神经病系指由糖尿病引起的单个或多个颅神经、脊神经病变（包括近端不对称运动神经病和各种挤压综合症如腕管综合征等）其受累部位自神经根至末梢的任何水平。此种神经病变相对少见，大部分发生于病程较长的中老年糖尿病患者，起病快，预后较好，有一定的自限性。

【糖尿病周围神经病变】 （二）非对称单神经病或多发单神经病 1．单神经或多发单个神经病糖尿病患者可出现孤立的单个神经麻痹，尤其是易受压的神经，主要包括脘部的正中神经、上臂部的桡神经等，如腕管综合征、肘管综合征、跖管综合征。而对于那些不易受压的神经则较少出现孤立的单神经病，常见的如近端运动神经病，它多侵犯肢体近端，以运动障碍为主。一般起病快，常有肌痛，肌萎缩，肌无力。严重者可出现站立、行走困难。当胸腹躯干神经或神经根受累时，患者出现胸腹相应节段剧烈疼痛。本组病例虽然症状较重，但预后较好，通常于2－3月逐步缓解。

【糖尿病周围神经病变】 • （二）非对称单神经病或多发单神经病 2. 颅神经病变颅神经主要见于单发或多发Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ神经麻痹。常见的是单个一侧动眼神经麻痹，表现为一侧的眼睑下垂，眼球活动受限。外展神经次之，滑车神经较少见。其它如嗅神经、听神经亦可受累。

【糖尿病中枢神经病变】 • （一）糖尿病脊髓病变糖尿病引起的脊髓病变比较少见。多发生于未经治疗或治疗后血糖控制不满意的情况下，患者一旦出现神经症状即使糖尿病得以控制，神经症状也难以恢复。从神经病理观察以脊髓变性为主，可见到脊髓局灶性脱髓鞘和微循环障碍等血管原性病变。根据其受累部位不同分为四型

【糖尿病中枢神经病变】 • （一）糖尿病脊髓病变 1.糖尿病性侧索硬化见于病程较长的糖尿病人，缓慢隐袭性出现下肢无力。肌张力高，呈痉挛步态，腱反射亢进，可引出锥体束征，如Hoffmann氏征、 Babinski氏征阳性。伴有感觉障碍，有的伴有感觉性周围神经病。

【糖尿病中枢神经病变】 • （一）糖尿病脊髓病变 2.糖尿病性后侧索变性见于病程较长的糖尿病人，缓慢隐袭起病，以后索损害为主，临床表现以深感觉障碍为主。走路不稳，步态蹒跚，闭眼及黑暗处不敢行走。音叉振动觉和关节运动觉减退或消失。腱反射亢进，可引出病理征。

（一）糖尿病脊髓病变 （3）糖尿病性共济失调又称糖尿病假性脊髓痨，较少见。病变累及后柱及背根神经节。主要表现为严重深感觉障碍，感觉性共济失调，夜间不能走路，主诉有踩棉花感。音叉振动觉和关节位置觉丧失，双侧膝、踝反射减弱或消失。运动肌力改变较轻。足部可出现神经营养障碍，无痛性溃疡，踝关节变形称夏科氏关节。皮肤浅感觉亦减退。电生理检查显示轴索性损害，病理可见后根神经受累为主，也可累及后根神经节以及后索继发变性。【糖尿病中枢神经病变】

【糖尿病中枢神经病变】 • （一）糖尿病脊髓病变。 4.糖尿病性肌萎缩多发生在中老年糖尿病患者，临床表现为下肢近端大腿前侧肌群髂腰肌、股四头肌为主，突然出现持续性肌肉疼痛、无力，并进行性加重，可见一侧或两侧不对称性股四头肌萎缩，膝反射减低或消失，疼痛严重时称为痛性神经病变。肌电图和肌肉活检病理观察均示神经原性损害，脑脊液检查多数可见蛋白轻度升高，一般不超过100mg/dl。脑脊液糖定量亦比正常人增高预后较好，多数病人在3～6个月内自行缓解，少数病人经过1～2年方可恢复。

【糖尿病中枢神经病变】 （二）糖尿病脑部病变： 1.糖尿病脑病糖尿病脑病的概念形成于60年代，Miles等首先报道了糖尿病认知、智能、逻辑思维等功能障碍。以后研究发现1型、2型糖尿病均可见神经心理学参数值显著受损，并伴有中枢神经系统神经传导速度减慢等客观电生理证据。学习记忆功能的减退亦在糖尿病动物模型得以证实。

【糖尿病中枢神经病变】 • （二）糖尿病脑部病变： 2. 糖尿病脑血管病糖尿病高血糖、高血压、高脂血症、高血液黏稠度及血小板功能异常等，都是脑血管病的重要危险因素。糖尿病主要影响中、小动脉及微血管，故以皮层下，底节，小脑，脑干多发性和腔隙性梗塞为主。

【实验室检查】 • （一）常规生化检查：血糖、尿糖检查，必要时葡萄糖耐量试验。 • （二）神经电生理检查：包括肌电图、运动感觉传导速度、体感诱发电位、视觉和听觉诱发电位。

【实验室检查】 • （二）神经电生理检查 1．肌电图（EMC）：针电极肌电图在区分神经源性就肌源性的损害有重要的鉴别意义。有作者报道糖尿病患者肢体远端肌肉以神经源性损害为主，近端肌肉以肌源性损害为主。

【实验室检查】 • （二）神经电生理检查 • 2．神经程度速度（NCV）：NCV测定对糖尿病周围神经病变诊断有重要的价值，可发现亚临床神经损害，在临床出现症状之前出现改变，可作为早期诊断的指标。其中感觉神经程度速度（SNCV）较运动神经传导速度（MNCV）减慢出现更早，且更为敏感。NCV减慢、末端运动潜伏期（DML）的延长，反映神经病变的脱髓鞘改变，运动或感觉神经动作电位波幅下降，反映轴索的变性。

【实验室检查】 • （二）神经电生理检查 • 3．诱发电位（EP）:用于临床的诱发电位多属于感觉性诱发电位。根据接受刺激及其感受器的不同，常用的有视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）、躯体感觉诱发电位（SEP）和躯体运动诱发电位（MEP）。在糖尿病周围神经病变SEP可见周围性损害；VEP、BAEP对糖尿病合并缺血性脑卒中有定位和定性诊断价值。尤其是椎－基底动脉供血区的腔隙性脑梗死病例BAEP有诊断意义。

【实验室检查】 • （二）神经电生理检查 • 4．单纤维肌电图（SFEMG）：为近年用于神经病变诊断的新技术。主要涉及两个参数即颤抖和纤维密度。纤维密度增加反映轴突芽生，而颤抖则通过同一运动单位内两根肌纤维动作电位在传导时间上的差异，反映早期神经再支配的活动性。研究证实SFEMG在检测糖尿病神经病变的再生神经纤维活动性方面有较高的敏感性，能够客观定量评价神经肌肉的功能状态。比神经传导速度更精确地反映神经再生及失神经程度，是糖尿病神经病变早期诊断的一种颇有价值的检查手段。

【实验室检查】 • （三）植物神经系统检查： • 1．心血管系统：较多受累的是副交感神经系统，严重时交感神经也可累及。常用的检查指标为：（1）固定心率：静息时心率仍>90次/分。（2）深呼吸心率差变小：正常人深呼吸心率差应>15次/分，当<10次/分为异常。（3）乏氏动作反应指数：正常值为>1.21。糖尿病合并心血管自主神经病变时乏氏动作反应指数<1.1。（4）立卧位血压差：当收缩压下降>30mmHg，舒张压>20mmHg为位置性低血压。

【实验室检查】 • （三）植物神经系统检查： • 2．泌尿生殖系统：主要表现为神经源性膀胱和阳痿。前者可用B超观察膀胱排空后的残余尿的容积，或采用尿流计仔细监测膀胱排尿间期和压力。后者则要认真询问病史有无夜间勃起，区分是器质性或功能性阳痿。糖尿病所致的器质性阳痿，除夜间勃起障碍外，球海绵体反射潜伏时间（BRLT）延长，或阴茎动脉血压指数（PBI）减低。

【实验室检查】 • （三）植物神经系统检查： • 3．胃肠钡剂造影：对评价糖尿病患者胃肠自主神经病变有一定的诊断价值。糖尿病合并胃肠神经病变时可表现为胃排空延迟、胃扩张、胃蠕动减弱和肠道吸收不良等改变。

【实验室检查】 • （四）影像学检查： • 1．颈椎X光片、脑部CT、MRI检查对糖尿病合并脊髓和脑血管病变有重要的诊断和鉴别诊断的意义。 • 2．颈内动脉颅外段和经颅多普勒超声检查对颅内外动脉粥样硬化、动脉狭窄和动脉血栓等有协助诊断意义。

【实验室检查】 • （五）周围神经和肌肉活检属于侵入性检查，对于病情复杂临床诊断有困难的病例，可考虑进行神经活检。亚临床神经病变可见到节段性脱髓鞘改变，远端对称性病变可见轴索变性和再生纤维，单神经病变示瓦勒氏轴索变性，有的可见到束间和内膜小血管壁增厚、管腔狭窄，有的可见到血栓形成。肌肉活检有助于糖尿病肌萎缩和其它肌病的鉴别。

【诊断】 1.有糖尿病病史或诊断糖尿病的证据； 2. 出现感觉、运动或植物神经病变的临床表现 3. 神经电生理检查的异常及其它植物神经病变检查异常。 4. 排除其它原因引起的神经病变，如感染或药物因素导致的多发性神经根炎。

【治疗】 1 . 控制血糖 2. 醛糖还原酶抑制剂：Sorbinil、阿司他丁（Alrestatin）托瑞司他（Tolrestat），目前依帕司他正在试验。水飞蓟宾、槲皮素、黄连素、软蒺藜、乌金石等。 3.肌醇：根据神经细胞肌醇耗竭的原理，试用肌醇治疗糖尿病神经病变，动物实验有显著效果。患者用药为2g/d 4.神经节苷脂：康络素系从牛脑中提取和纯化的一种混合的神经节苷脂，现用于治疗周围神经病变，20－40ng/d，肌肉注射。

【治疗】 • 5. 神经生长因子：神经生长因子3－5ug/kg，每周3次，用于预防糖尿病鼠感觉神经病变，对运动神经病变无效。 • 6. 维生素：可用维生素B12的衍生物甲基B12治疗，用量为1500ug/d • 7. 前列腺素E：前列腺素E具有扩张周围血管，增加血流量。用量为前列腺素E1 20－40mg/d，静脉滴注，4周为1疗程。 • 8.钙拮抗剂：应用钙拮抗剂治疗糖尿病神经病变是近期糖尿病治疗学上的重要进展。以尼莫地平的研究为最多。

【治疗】 • 9. 胃轻瘫： ①.西沙比利是甲苯酰胺的衍生物，促进胃肠运动，使延迟的胃排空加速，为胃轻瘫的首选药物。常用剂量5－10mg，每日3次。 ②.胃复安属多巴胺受体阻断剂，能够促进胃排空及胃窦收缩，协调胃幽门和十二指肠运动。常用剂量10－20mg，每日3－4次。 ③. 红霉素研究证实其为胃动素受体激动剂，临床应用能够促进胃肠蠕动，加速胃肠和胆囊的排空，协调十二指肠运动。常用剂量250mg,每日3－4次。

【治疗】 • 10. 神经源性膀胱:采取综合治疗 ①.鼓励病人定时排尿； ②.按摩下腹部 ③. 胆碱能类药物如甲酰甲基胆碱10－20mg，每日3次，以加强排尿肌功能； ④. 如上述措施无效应考虑导尿治疗。

【治疗】 • 11.阳痿： • （1）海绵体内注射血管活性药物可用罂素碱或酚妥拉明注入阴茎海绵体内，治疗勃起功能障碍。副作用有局部疼痛、纤维化、硬结，尤其是阴茎异常勃起。对血管性ED效果最佳，其它原因所致的ED也有一定的疗效。近有报道用前列腺素E1注入海绵体治疗，能够明显改善勃起功能，无明显副作用。

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