1 / 39

Habitualne pogreške implantacije /RM,RIF/

Habitualne pogreške implantacije /RM,RIF/. S. Škrablin. Uspjeh implantacije. Sinhronizirani dijalog majke i ploda - razvoj kompetentne blastociste - uspostava receptivnog endometrija. “Window of implantation”. Th1 fenomen. 19-23 dan ciklusa (6. dan nakon ovulacije!!!)

bryga
Download Presentation

Habitualne pogreške implantacije /RM,RIF/

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Habitualne pogreške implantacije /RM,RIF/ S. Škrablin

  2. Uspjeh implantacije Sinhronizirani dijalog majke i ploda - razvoj kompetentne blastociste - uspostava receptivnog endometrija

  3. “Window of implantation” Th1 fenomen • 19-23 dan ciklusa (6. dan nakon ovulacije!!!) • Pretvorba stanica strome u stanice decidue: sekretorna granula, vršni izbojci-pinopodi i nestanak mikrovila na epitelnim stanicama • Citokini, kemokini, ligandi……. • dNK, makrofazi, uDCs APC “antigen presenting cells” Regulacija invazije trfoblasta Angiogenetski f. i decidualizacija

  4. Implantacija/Cartwright et al. 2010/ Razgovor majke i djeteta: • Endometrijski prokinectin/PROK1/ sredinom sekrecijske faze- nadzire stvaranje LIF, COX-2 and “heparin binding-EGF genes”……….. • Signali blastociste – nadzor decidualizacije - Wnt/beta-catenin pathway • Beta HCG – stimulacija stvaranja LIF-a MUC 1-sprečava adheziju “preimplantation f.” /Duzyj. Et al., 2010/ prianjanje invazija angiogeneza transf. spiralnih art. Blastocista uklanja mucin 1/MUC1/ uDC i decidualni makrofazi- razaranje MUC1 Prianjanje embrija na točno odredjeno mjesto

  5. LIF i p53 u implantaciji(Stewart LC, Nature 2007; 450:619, Hu W et al. Nature 2007; 450:721) Vezanje LIF – receptor receptivan endometrij

  6. Kliničko značenje LIF i IL 11 • Uterine flushings – PERIMPLANTACIJSKI - vrijednosti LIF-a uspješno predvidjaju implantaciju i uspjeh IVF postupaka/Makkar et al., 2006/ - snižen u neplodnih žena/Delage et al., 1995/ - LH dan +2 može predvidjeti uspjeh zanošenja u idućem ciklusu/Mikolajzyk et al. 2007/ • Budućnost – procjena funkcionalnosti endometrija u vrijeme ovulacije i prije aspiracije • IL 11mRNA u trofoblastu smanjena uz anembijsku trudnoću • IL11 mRNA u plazmi smanjena kod pobačaja/Koumantaki et al., 2001/ Mogućnosti liječenja???/Brinsden et al 2009/ ??? LIF i IL 11 cilj u kontracepciji !!!

  7. Uloga HOX gena u procesu implantacije • HOX geni – reguliraju razvoj endometrija - posreduju funkciji steroida - ekspresija jako povećana u sekrecijskoj fazi - uz uspješnu implantaciju nastavlja se ekspresija u decidui - reguliraju morfološke biljege implantacijskog prozora: pinopode, beta 3 integrin, IGFBP1 - neophodni za uspješnu implantaciju – žene sa smanjenom ekspresijom HOX gena u sekrecijskoj fazi ciklusa smanjene su plodnosti/Taylor i sur.1999, Rackow i Taylor 2010/

  8. “Neobjašnjiva neplodnost” u žena bez patologije genitalnih organa/Brosens et al., 2009/ Poremećena ekpresija gena receptivnosti endometrija: • Serumska i glukokortikoidima regulirana protein kinaza- 1 • serin/treonin kinaza koja regulira promet vode u endometriju • Apo A-I – prottupalna tvar koju u zdravom endometriju blokira beta HCG • Endometrijska proteomska analiza – identifikacija proteina proliferatine i sekrecijske faze, receptivne, pre i postreceptivne faze endometrija Biljeg antiimplantacije

  9. MANIPULACIJOM EKSPRESIJEHOXA10/hoxa10 poboljšana implantacija u EAI /studije in vitro / /Bagot et al., 2000/

  10. Leiomyoma Deformacija endometrija Zatvaranje jajovoda i cerviksa Smanjenje ekspresije HOXA10 and BTEB1 ■PCOS Smanjeni αvβ3 integrin, HOXA-10 and IGFBP-1 u sekrecijskoj fazi “Overexpression” receptora za androgene Izostanak “downregulation” estrogen receptor-α u vrijeme implantacijskog prozora “Overexpression”koaktivatora steroidnih receptora - AIB1 and TIF2 Endometrijski polip Remeti transport gameta i implantaciju (mehanički) Sniženje IGFBP-1 i osteopontinau sekrecijskoj fazi Niske vrijednosti progesteronskih receptora u sekrecijskoj fazi Uzroci smetnji implantacije/Cakmak H, Taylor HS. 2011/

  11. Endometrioza: - smanjenje αvβ3 integrina i LIF u vrijeme implantacijskog prozora - Manjak IL-11 i IL-11Rα u sekrecijskoj fazi - Izostanak skoka HOXA10 i HOXA11 u sekrecijskoj fazi - Povišen EMX2 - Rezistencija prema progesteronu - Promjena omjera PR-A / PR-B - Smanjena HOXA10 ekspresija zbog hipermetilacije regije promotora Hydrosalpinx “Ispiranje embrija koji se veže uz endometrij tekućinom iz saktosalpinksa Smanjenje avβ3 integrin i LIF-a Smanjenje ekspresije HOXA10 ■Septum, arcuatus ■SyAsherman ■ Tanki endometrij ■ Stimulirani ciklusi ■ Debljina ■ Trombofilija Uzroci smetnji implantacije/Cakmak H, Taylor HS. 2011/

  12. ENDOMETRIOZA

  13. Hoxa 9-jajovodi Hoxa 11-vrat maternice Hoxa 13-rodnica Hox10/HOX10 geni –indukcija stvaranja stanica endometrija i na mjestima gdje ih ne treba biti tijekom embrionalnog života/Zanatta et. Al., 2010/ “Mulleriosis” 11% ženskih fetusa !!!!!! • Embrionalni ostatci – nastavak rasta nakon puberteta • “De novo” stvaranje eutopičnog i distopičnog endometrija – pod utjecajem HOXA 10 ekspresije – što ga, kako i kada inducira ???? HOX10-embriogeneza epitela, strome i miometrija Ekspresija regulirana cikličkim promjenama E i P Reguliraju receptivnost endometrija i “nidation window”

  14. Uzroci EAI/Zanatta et. Al., 2010/ 50% žena s e. nema alfa 5 beta 3 integrin - ne zanose ni uz vrlo blagu e. /M. Donaghay, B.A. Lessey 2007/ Manje folikula, abnormalno sazrijevanje, Smanjena sposobnost oocite biti oplodjena - Loša oocita - Smetnje implantacije • Alfa i beta integrin u endometriju • nema IL -11 i IL 11R i LIF-a • Nakon liječenja analozima ili ablacije žarišta • porast HOX ekspresije i • integrina • /Lessey i Young 1997, Daftary et al., 2007/ Medjustanična komunikacija iz distopičnog prema eutopičnom endometriju: ? Može li radikalna kirurgija endometrioze izvan maternice osigurati normalnu funkciju eutopičnog endometrija

  15. Molekularne razlike zdravog endometrija i endometrija endometrioze Ektopični endometrij: 17beta-hydroxsteroid d., aromataze, promijenjene vrijednosti P rec., ERbeta 140x povišeni rezistencija prema P apoA-I u plazmi i endometriju i ne inhibira ga beta HCG /Brosens et al., 2009/ “hallmark” of e. Medical od radical surgical silencing of extrauterine genes could PREVENT e. Radical surgery of e.foci DOUBLED success in ART cycles/Bianchi et al., 2009/

  16. HIDROSALPINKSKRONIČNI ENDOMETRITIS

  17. Hydrosalpinx: ►Mehanički: “flushing effect”, malfunkcija pinopoda endometrijskog epitela…. ►Embriotoksički: dokazano na miševima, nije istraživano na ljudima ►Endometrijski: “out of phase”, smanjeni integrini , LIF, HOX… Chl. inf. , PID: Istodobni endometritis –kronični HSP- imunološke i upalne rekacije ožiljci - anti Chl HSP IgA – biljeg neuspjeha transfera u IVF - HSP 10– tubarna neplodnost - HSP 60- rani spontani pobačaj PID i hydrosalpinx /chukwuemeka et al, 2002/ Povoljan učinak salpingektomije na IVF ishod / Strandel et al., 2001, Cochrane dtb2002 /

  18. MIOM

  19. Submukozni : smanjena plodnost u usporedbi s drugim infertilnim ženama /RR zanošenja 0,30/ /Somigliana et al. 2011/ Utjecaj mioma na implantacijui ranu trudnoću -IVF/ICSI ciklusi – meta analiza/Bajekal , Li 2000/ Potvrda u 3 META ANALIZE: Pritts i sur, 2009 Sunkara i sur 2010 Metwally i sur.2011. P <0,05 prema zdravima

  20. Utjecaj submukoznih mioma nazanošenje i ishod trudnoće/Rackow and Taylor, 2010/ • Biljezi receptivnosti endometrija: HOXA10, HOXA11, LIF, BTEB1 • Glavni biljeg receptivnosti mRNA HOXA 10 i HOXA 11 u žena s submukoznim miomom u usporedbi s intramuralnim miomom ili bez mioma • Deficit globalan-ispod mioma, ali i u drugim dijelovima endometrija • Infertilitet posljedica poremetnji molekularnog mehanizma, a ne mehaničkih uzoraka • Ne ovisi o veličini mioma!!!!! Glycodelin i IL-10 – poticatelji implantacije u žena sa submukoznim miomom /Ben-Nagi J et al., 2010/

  21. Infiltracija makrofaga i stvaranje PG i kemokina u miomu i endometriju/Miura S et al., 2006/ SM,IM i zdravi miometrij i endometrij - Monocyte chemotactic protein – (MCP-1), infiltracija makrofizima i PGF2alfa u SM i IM značajno viši ni u SSM, u zdravom miometriju i u zdravom endometriju • Stupanj infiltracije makrofaga neovisan o veličini mioma • Upalna reakcija remeti reprodukcijski ishod

  22. Trudnoće u miomatoznoj materniciKlinika 2008-2012, N=135dob 35,4 god. Skrablin et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005;118(1):115-6. • 17 ranija miomektomija:17,6% • 35 prethodno rodile: 25, 9% • 84 prva trudnoća 62, 2% • 22 prethodno pobačaji: 16, 2% • IVF: 9 (6,6%) Ap.1.:9,1 Ap.2.:9,4 *pH 7,26 Vaginalni porod: 39 (28, 8%) Komplikacije: 6 (4, 4%) Ruptura uteri completa 1 Hysterectomia abd.: 5 N plodova >22 tj = 134 (1 trojci i 1 blizanci) Perinatalno umrli 1/134 = 7,4%o 23 tjedna, Apgar 1/0

  23. Skrablin et al.. Successful pregnancy after spontaneous rupture of scarred uterus following fundal myomectomy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005;121(2):251-2 Trudnoće nakon miomektomije Klinika 2008-2012, N=50dob 35,9 god. N = 52 plodova (3 puta blizanci) Perinatalno umrli: 3/52= 57,6%o (26 gemin 31 ruptura 32 IUGR) • 15 prethodno rodile: 30,0% • 27 prva trudnoća: 54,0% • 9 prethodno pobačaji: 18,0% • 3 IVF: 6% Op. tehnika: 18 lap: 36,0 % 26 LPSC: 52,0% 2 Hys: 4% 1 uz sc: 2% 1 konverzija : 2% 2 ?: 4% Ap.1.:8,7 Ap.2:9,1 *pH: 7,16 Vaginalni porod: 4 % Komplikacije: 1 (2, 0%) Ruptura uteri completa 1 (31 tj., mors fetus in grav)

  24. Učinak miomektomije Submukozni • PCT - Operirane: neoperirane (spontane trudnoće) - 15% apsolutni porast fertilnosti, nije pokazan ishod trudnoće /Casini ML et al., 2006/ - 10 studija – nedovoljno dokaza da bi se mogao procijeniti rizik komplikacija nakon miomektomije /Viswanathan et al., 2007/

  25. Učinak miomektomijerandomizirana “matched control”studija/Shokeir T, et al. 2010/ Submukozni Hys miomektomija N = 101 Hys – biopsija N=103 63,4% 28,2% zanijele Uspjeh u op. žena s miomom tipa O i I, ali NE i u onih s op. miomom tipa II

  26. Utjecaj miomektomije na na fertilnost/Pritts EA, Parker WH, Olive DL, 2009/ • IM in situN RR p (studija) CPR 2 3,76 n.s. LBR 1 1,67 n.s. SA 1 0,76 n.s. Intramuralni “..as yet no data to support myomectomy in the treatment of IM myomas to improve fertility outcome”

  27. Tulandi, Barbieri, Falk, Uptodate 2011 • Asymptomatic leiomyomas - Suggestion not to postpone pregnancy, since leiomyomas, combined with advanced maternal age, may impair fertility and adversely impact pregnancy (Grade 2C) - Suggestion not to perform prophylactic myomectomy to prevent pregnancy complications (Grade 2C) • Infertile or a history of recurrent pregnancy loss: - Submucosal or an intracavitary component - myomectomy (Grade 2C). - Subserosal - against myomectomy (Grade 2C). - Intramural fibroids that do not distort the uterine cavity, other sources of infertility should be addressed. The decision to perform a myomectomy should be made based on patient preference and clinical factors (eg, obstructing of a fallopian tube or the cervical canal or failure of other infertility treatments). • IVF • Submucosal fibroid or an intramural fibroid that deforms the uterine cavity should be removed (Grade 2C).

  28. ENDOMETRIJSKI POLIP

  29. Implantacija uz polip endometrija • Niski IGFBP1 i osteopontin – u ispirku endometrija sekrecijske faze • Smanjeni HOX 10 i HOX11 mRNA /Rackow, Jorgensen, Taylor 2011/ • Smanjena ekspresija P rec. – rezistencija prema P • Porast vrijednosti IGFBP1 i osteopontina nakon polipektomije /Ben-Nagy i sur. 2009/

  30. Učinak polipektomije kod subfertilnih žena S - IVF/ICSI/IUI Nakon polipektomije C -IVF/ICSI/IUI –bez polipektomije The only randomized Perez-Medina et al.2005 IUI Lass et al.1999 Isikoglu et al.2006

  31. Pregradjena maternica/Revel, 2012/ • Poremetnja krvotoka u septumu • UTERUS ARCUATUS - “uleknuće manje od 1 cm, - vjerojatno bez nepovoljnog učinka • Hys - jednostavno • Dvojbeno treba li uklanjati pregradu prije planiranja trudnoće • Peer opinion poll –profilaktičku operaciju podupire manje od 50% eksperata!!!!/M.J. Cohen, T.S. Rosenzweig, A. Revel, 2007/

  32. Asherman Sy • Poremetnja kretanja sperme ili implantacije • Infertilitet kod 802 / 2151 (43%) oboljelih-ovisno o težini PR – bez operacije 51% (540 of 1052), - bez liječenja 46% (133 of 292) - Hys 74% (468 of 632) /J.G. Schenker, E.J. Margalioth 1982/ • Poslijeoperacijski : IUD ili baloni • Stanice iz koštane srži mogu regenerirati endometrij/H.S. Taylor 2004/

  33. Tanki endometrij • Problem : visoka koncentracija kisika uz bazalni sloj endometrija/R.F. Casper 2011/ • Ali, implantacija se može dogoditi i uz vrlo tanki endometrij! /3.7 mm/J.H. Check, R. Cohen 2011/ • 3D – volumen endometrija u usporedbi s 2D debljinom endometrija - nije bolji pokazatelj ishoda IVF postupaka /J. Alcazar 2006/

  34. Učinak gonadotropina na endometrij • Stimulacija jajnika – visoka razina E – smanjena receptivnost endometrija • CPR po transferu - značajno viši nakon transfera smrznutih embrija/B.S. Shapiro et al., 2011/

  35. PCOS

  36. Implantacija u žena s PCOS • Oligoovulacije • Izostanak optimalne regulacijske uloge P i stalni neoponirani hiperestrinizam • Sniženi alfa i beta integrin, HOX-10 i IGFBP1 u sekrecijskoj fazi i u onih koje imaju ovulacije • Testosteron izravno smanjuje ekspresiju HOX 10 • Povišeni A receptori, izostanak “downregulacije” Ealfa receptora u sekrecijskoj fazi Smanjeni biljezi receptivnosti endometrija i disregulacija steroidnih receptora. Učinak smanjenja P ili omjera inzulin/androgeni ? Za sada nepoznato /Cakmak H, Taylor HS, 2011/

  37. Klinički ■UZV – debljina i tekstura - 6mm Bez korelacije s histologijom “Proliferative phase defect” –endometrioza i PCOS ■ Subendometrijski protok – nejasna uloga u predvidjanju uspjeha implantacije ■ SHG Generalno: sposobnost UZV metoda predvidjeti uspjeh implantacije je niska/Cakmak H i Taylor Hs, 2011/ - 3D – JZ / Abdallah et al., 2012/ ■ Hys Histološki Datiranje endometrija – nema kriterija za “implantacijski prozor” Podložno promjenama u stimuliranim ciklusima Ne diskriminira fertilne od infertilnih žena /Coutifaris i sur. 2004/ ■ Biljezi: - p53/Goodman et al., 2009/ - alfa i beta integrin, mucin, LIF,HOXA10, “endometrial function test-EFT” …..u ispitivanju /Dubowy i sur. 2003/ - “gene profiling” tkiva endometrija (trombofhilia) /Revel A et al., 2011/ -KIR/Towsdale and Moffet, 2008/ - VEGF /Hannah et al., 2011/ EVALUACIJA ENDOMETRIJA

  38. Endometrioza Miom Polip Hidrosalpinks PCOS Adenomioza Endometritis Trombofilija - Ekscizija žarišta - Miomektomija - Polipektomija - Salpingektomija ili okluzija jajovoda - Mršavljenje, metformin - GNRH agonisti, operacija -Antibiotici - LMWH Mogućnosti liječenja danas Heparin i aspirin – vaskularizacija endometrija Kortikosteroidi – sprečavanje odbacivanja embrija LIF, progesteron – receptivnost endometrija IGF – mudulacija imunološke funkcije endometrija

  39. Mogućnosti liječenja – sutra…. • Reprodukcijska kirurgija • Ozljeda endometrija/Barash A et al., 2003/ • “Priming” - lokalna instilacijaili sistemski: granulocyte colony-stimulating factor, HCG ili piroxicam/N. Gleicher et al., 2011, R. Mansour et al., 2011, H.S. Moon et al., 2004/ • Matične stanice koštane srži – diferencijacija u stanice endometrija – mogućnost regeneracije/Taylor HS, 2004/ • Heparin, metformin – poticanje genske ekspresije u endometriju/Germeyer et al., 2011/ “Leukonorm” “Lenograstim” ……. “poboljšanje” lokalnih gena imunomodulacija

More Related