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第十六章

第十六章. 抗生素类药物的分析. 第一节 概述. 一、抗生素药物的定义和特点. 定义：抗生素 是指在低微浓度下即可对某些生物的生命活动有特异抑制作用的化学物质的总称。. 抗生素的来源：. 1. 生物合成（发酵）. 2. 化学合成或半合成. 特点：. 同系物多异构体多降解物多. 1. 化学纯度较低. 2. 活性组分易发生变异. 3. 稳定性差. 二、抗生素的分类. 分类 （按结构与性质）： β – 内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、多烯大环类、多肽类、苯烃胺类、蒽环类、其他抗生素类. 三、抗生素药物的细菌耐药性. 耐药性的种类；耐药的机制.

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  1. 第十六章 抗生素类药物的分析

  2. 第一节 概述 一、抗生素药物的定义和特点 定义：抗生素是指在低微浓度下即可对某些生物的生命活动有特异抑制作用的化学物质的总称。 抗生素的来源： 1. 生物合成（发酵） 2. 化学合成或半合成

  3. 特点： 同系物多异构体多降解物多 1.化学纯度较低 2.活性组分易发生变异 3.稳定性差

  4. 二、抗生素的分类 分类（按结构与性质）： β–内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、多烯大环类、多肽类、苯烃胺类、蒽环类、其他抗生素类 三、抗生素药物的细菌耐药性 耐药性的种类；耐药的机制

  5. 四、抗生素药物的质量分析 抗生素质量的复杂性 发酵过程不易控制 易受污染 生产工艺复杂 分子结构大多不稳定，降解后疗效下降、失效或增加毒 副作用 产品稳定性差

  6. （一）鉴别：官能团的呈色反应 光谱法、色谱法、生物学法 （二）检查： 1. 影响产品稳定性的指标：水分 2. 控制有机和无机杂质的指标 3. 与临床安全性密切相关的指标:异常毒性、细菌内毒素、热原、降压物质、无菌 4. 其他检查项目

  7. 1、与临床效果一致 2、灵敏度高 3、干扰物质少 优点 1、操作繁琐 2、培养时间长 2、测定误差大 缺点 (三)含量或效价测定 （一）微生物检定法:管碟法和浊度法 测定抗生素抑菌或杀菌的能力，结果以效价表示

  8. 专属性强 • 准确度高 • 3. 简单、快速 优点 不一定代表生物效价 缺点 （二）理化方法 以理化方法测定主药含量 （三）抗生素活性表示方法

  9. 第二节 β–内酰胺类抗生素 青霉素类

  10. 青霉素 （青霉素G、苄青霉素）

  11. 头孢菌素类

  12. 结构与性质 Na 酸性 （一）羧基 一、 易溶于水 与碱金属(Na+、K+)成盐

  13. 普鲁卡因青霉素 与有机碱(普鲁卡因)成盐 难溶于水

  14. 青霉素类C3 C5 C6 头孢菌素类C6 C7 （二）旋光性

  15. 头孢菌素类 母核有共轭体系 青霉素类 母核无明显UV 多数有苯环取代基 （三）紫外吸收特性

  16. 某些氧化剂 （某些金属离子） （温度） 四元环张力大 不稳定性因素 （四）β–内酰胺环 酰胺键易水解 干燥纯净 稳定 水溶液 不稳定

  17. H2O/OHˉ 青霉噻唑酸 青霉醛 青霉素酶 HgCl2 H2O 青霉素 青霉酸 青霉胺 pH2 100℃ CO2 α–青霉噻唑酰基羟胺酸 NH2OH pH4 青霉烯酸 例 青霉素的降解反应

  18. (头孢噻吩钠水溶液25℃24h失活8%)

  19. 色谱法 （一） TLC法 HPLC法 1、 2、 二、鉴别试验 对照品对照法

  20. IR法 1、 （二）光谱法 β-内酰胺环 酰胺

  21. UV法 2、 Cu2+ 样品、分解产物 头孢氨苄λmax = 262nm 青霉素V钠A280nm/A264nm = 1.30～1.50

  22. △ pH3.8 Cu2+

  23. NaOH H+ Fe3+/3 （三）呈色反应 1. 羟肟酸铁反应 β-内酰胺类 呈色

  24. △ 2. 茚三酮反应

  25. α-氨基、伯胺 某些羟基胺类 酮式 茚三酮 烯醇式 缩合 茚三酮 蓝紫色

  26. 3. 与重氮苯磺酸反应: （偶合） 酚羟基

  27. （四）各种盐的反应 1.K+、Na+反应 2.重氮化-偶合反应 重氮化-偶合反应

  28. 三、特殊杂质检查 1、聚合物：分子排阻色谱法 凝胶色谱柱－分子筛机制，色谱柱采用亲水硅胶、凝胶或葡聚糖凝胶、聚丙烯酰胺凝胶；流动相为水或缓冲液

  29. 如：头孢他啶聚合物的测定 固定相：葡聚糖凝胶G-10（ 40120µm ） 流动相A：3.5%硫酸铵的0.1mol/L磷酸盐缓冲液 流动相B：水 检测波长：254nm 对照品溶液：头孢他啶对照品 100µg/ml

  30. 系统适用性试验：理论塔板数和拖尾因子用1mg/ml蓝色葡聚糖2000、流动相A测定；重复性用对照品溶液、流动相B测定。N不低于900，拖尾因子<2，峰面积的RSD应小于5.0%。测定方法：进样供试液，用流动相A；进样对照液，用流动相B。以外标法计算，含头孢他啶聚合物以头孢他啶计不得超过0.3%。系统适用性试验：理论塔板数和拖尾因子用1mg/ml蓝色葡聚糖2000、流动相A测定；重复性用对照品溶液、流动相B测定。N不低于900，拖尾因子<2，峰面积的RSD应小于5.0%。测定方法：进样供试液，用流动相A；进样对照液，用流动相B。以外标法计算，含头孢他啶聚合物以头孢他啶计不得超过0.3%。

  31. 2、有关物质和异构体 头孢呋辛酯中有关物质和异构体的检查反相HPLC 法 固定相：ODS；流动相：0.2mol/L磷酸二氢铵-甲醇（62:38） 3、吸光度 杂质吸光度、药物吸光度 4、有机溶剂 气相色谱法测定溶剂残留量 5、结晶性 偏光显微镜法和X射线粉末衍射法

  32. 内标法＋校正因子 外标法 四、含量测定 反相高效液相色谱法 特点 快速、高效、灵敏 专属性强、重现性好 一法多用（鉴别、检查、含测）

  33. 第三节 氨基糖苷类抗生素 链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素等

  34. 化学结构 链霉胍 N-甲基-L- 葡萄糖胺 链霉糖 链霉素

  35. 加洛糖胺 绛红糖胺 2-脱氧链霉胺 N-甲基-3- 去氧-4-甲 基戊糖胺 庆大霉素

  36. 庆大霉素C复合物 庆大霉素C1 R=H R1、R2=CH3 庆大霉素C2 R=R2=HR1=CH3 庆大霉素C1a R、R1、R2=H 庆大霉素C2a R=CH3 R1= R2=H

  37. 性质： • 碱性 多与硫酸成盐 • 溶解性 • 旋光性 • 4. 苷的水解和稳定性：酸性、碱性均易水解 • 链霉素pH5～7.5；庆大霉素pH2～12稳定 • 5. UV：链霉素:230nm、庆大霉素等无

  38. △ 二、 鉴别试验 茚三酮反应 （一） 羟基胺结构 （二）Molisch试验 H+ 具有五碳糖或六碳糖结构 糠醛或羟甲基糠醛 蒽酮 α-萘酚 红紫色 蓝紫色

  39. OH- 乙酰丙酮 N-甲基葡萄糖胺反应 （三） （Elson-Morgan反应） 吡咯衍生物 H+ 对二甲氨基苯甲醛 樱桃红色

  40. (缩合) 乙酰丙酮 吡咯衍生物 H+ 对二甲氨基苯甲醛 樱桃红色

  41. 麦芽酚反应 （四） 分子重排 H+ 链霉糖特有反应

  42. 麦芽酚 紫红

  43. 坂口反应 8-羟基喹啉 （五） 链霉胍特有反应 （或α-萘酚） 橙红色化合物

  44. （六） H+ 反应 （七） 色谱法：TLC法和HPLC法 IR法 （八） 光谱法： UV法 庆大霉素无UV吸收

  45. 三、 特殊杂质检查及组分分析 链霉素杂质 （一） 链霉素B（甘露糖链霉素） 1. 来源 反应中间体 • 方法 TLC中的对照品法

  46. C组分比例 不一致 庆大霉素C组分的测定 ChP USP BP JP （二） 发酵菌种不同 工艺差别 对微生物的活性无明显差异 毒副作用和耐药性不同 规定控制各组分的相对百分含量

  47. ChP（2010）采用蒸发光散射检测器测定庆大霉素C组分，以C18作固定相；0.2mol/L三氟乙酸－甲醇作流动相，小诺霉素作内标，考察系统适用性ChP（2010）采用蒸发光散射检测器测定庆大霉素C组分，以C18作固定相；0.2mol/L三氟乙酸－甲醇作流动相，小诺霉素作内标，考察系统适用性 USP荧光衍生化后紫外测定 （三）硫酸盐测定：剩余EDTA络合滴定法或HPLC法 ChP（2010）中硫酸依替米星中硫酸根离子的测定采用HPLC法-蒸发光散射检测器

  48. 四、含量测定 微生物检定法 各国药典主要采用 HPLC法 常用于体内药分

  49. 第四节 四环素类抗生素 D C A B

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