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遗 传 学 基 础

遗 传 学 基 础. 2011 年 03 月. 夏家辉教授，人类与医学遗传学家 医学遗传学国家重点实验室创始人 中国工程院院士 实现了我国遗传病致病基因零的突破 发表 300 余篇论文（ Nature Genetics, Am J Hum Genet, J Med Genet, Cancer Genet Cytogenet, J Invest Dermat, Hum Genet, Canc Gene Ther, J Hum Genet, etc. ）. 张灼华教授 医学遗传学国家重点实验室主任 长江特聘教授

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Presentation Transcript

  1. 遗 传 学 基 础 2011 年 03 月

  2. 夏家辉教授，人类与医学遗传学家 医学遗传学国家重点实验室创始人 中国工程院院士 实现了我国遗传病致病基因零的突破 发表300余篇论文（Nature Genetics, Am J Hum Genet, J Med Genet, Cancer Genet Cytogenet, J Invest Dermat, Hum Genet, Canc Gene Ther, J Hum Genet, etc.）

  3. 张灼华教授 医学遗传学国家重点实验室主任 长江特聘教授 中组部千人计划 湖南省科技领军人才 美国Burnham研究所教授 发表论文50余篇（Cell, Nature, Nature Cell Biology, Nature Neuroscience, JCI, PNAS, JCB, JBC etc.)

  4. 本 章 内 容 医学遗传学的概念 医学遗传学的发展简史 基因与突变 遗传病的分类 医学遗传学展望

  5. 第一节 医学遗传学的概念

  6. 遗传信息 人的高、矮、胖、瘦 眼、耳、口、鼻 皮肤的颜色 是否能卷舌 等 等 性状

  7. 遗传性多发性外生性骨疣患者膝关节

  8. John Forbes Nash —— 著名数学家；1994年诺贝尔经济学奖得主；博弈论创始人之一 凡高和他的向日葵

  9. 肿 瘤 与 遗 传 结直肠癌

  10. 遗传性疾病，简称遗传病 • （Inherited Disease, Genetic Disorders） • 因遗传因素罹患的疾病 • 遗传物质的结构和功能改变 • 多数为先天性，如血友病、Down综合征 • 表现为家族性，也有散发表现

  11. 遗传与环境对疾病的影响

  12. 医学遗传学（Medical Genetics） • 研究遗传病发生机理、传递方式、诊断、治疗、预后、再发风险和预防方法的科学 • 临床医学与遗传学相互渗透的一门学科 • 医学遗传学主要分科： • —— 细胞遗传学、分子遗传学、群体遗传学 • —— 药物遗传学、肿瘤遗传学、行为遗传学 • —— 体细胞遗传学、表观遗传学……

  13. 细胞遗传学（Cytogenetics）：研究人类染色体的结构、数量异常（或畸变）的类型、发生频率及与疾病的关系。 • 分子遗传学（Molecular Genetics）：从基因的结构、突变、表达、调控等方面研究遗传病的分子改变，为遗传病的基因诊断、基因治疗等提供了新的策略和手段。 • 群体遗传学（Population Genetics）：研究人群中的遗传结构及其变化的规律，为遗传病的群体监控和预防制定对策和措施。

  14. 药物遗传学（Pharmacogenetics）：研究药物代谢的遗传差异和不同个体对药物反应的遗传差异，为指导医生用药的个体化原则提供理论依据。药物遗传学（Pharmacogenetics）：研究药物代谢的遗传差异和不同个体对药物反应的遗传差异，为指导医生用药的个体化原则提供理论依据。 肿瘤遗传学（Cancer Genetics）：研究肿瘤发生的遗传基础，恶性肿瘤发生、发展中染色体改变、癌基因与抑癌基因的作用，以阐明肿瘤发生机理，为肿瘤诊断、治疗和预防提供方法。

  15. 体细胞遗传学（Somatic Cell Genetics）：以体外培养细胞系为材料，研究DNA的复制、基因突变、基因表达、基因调控和肿瘤形成机制等问题。 行为遗传学（Behaivior Genetics）：用各种遗传学方法研究人类行为的控制，特别是异常行为，如精神分裂症、躁狂症的遗传基础。 表观遗传学（Epigenetics）：研究在没有细胞核DNA序列改变的情况下，基因功能的可逆的、可遗传的改变；如DNA甲基化，基因组印记，母体效应，基因沉默和RNA编辑等。

  16. 第二节医学遗传学的发展简史

  17. 1866年，G. Mendel “豌豆实验”，遗传因子学说，分离律和自由组合律 • 1903年，Sutton和Boveri，染色体遗传学说 • 1909年，Johannsen将遗传因子改称为基因(Gene) • 1910年，Morgan，果蝇实验，连锁与交换律 • 1926年，证明基因在染色体上 • 1953年，Watson等证明DNA双螺旋结构 • 1956年，蒋有兴证明人的染色体为23对46条 • 1966年，破译遗传密码 • 1970年，发现DNA重组技术 G. Mendel (1822-1884)

  18. 1990年，国际人类基因组计划（Human Genome Project）启动 • 2003年，人类基因组计划提前完成 • 2002年，国际人类基因组单体型图计划（HapMap Project） • 2003，EnCODE --DNA元件百科全书计划启动 • 2006，国际人类癌症基因组计划 • 2008，“国际千人基因组计划”

  19. 第三节基因与突变

  20. 基因（Gene） • 遗传因子，最小的遗传单位 • 4种碱基按照一定顺序排列的DNA片段 • 人类一共有 2-2.5 万个基因 • 基因组（Genome） • 人类所有遗传信息 • 每个体细胞包含父源和母源2个基因组 • 人类基因组 2.91109bp

  21. 核基因的结构 （结构基因、断裂基因） • 能转录、并存在于成熟RNA中的序列称为外显子（exon） • 能转录、但不存在于成熟RNA中的序列称为内含子(intron) • 结构基因都由若干个外显子和内含子组成 • GT-AG法则：每个内含子的5’端开始的两个核苷酸都是GT，3’端末尾的两个核苷酸都是AG

  22. 侧翼序列： 基因的两侧有一段不被转录的序列 包括：启动子、增强子和终止子 属顺式调控因子，称为调控序列

  23. 启动子（Promoter） 通常位于基因转录起点上游的100bp范围内，是RNA聚合酶的结合部位，促进转录过程 包括TATA框或Hogness框（TATA box, Hogness box）、CAAT框（CAAT box）和GC框（GC box） 增强子（Enhancer） 启动子上游或下游的一段DNA序列 无明显的方向性，但具有组织特异性 增强启动子转录的效率 终止子（Terminator） 一段回文序列以及特定的序列，例如：5’-AATAAA-3’ 是RNA停止工作的信号

  24. 转录起始 转录终止 TAAT CAAT 外显子 2 外显子 3 外显子 1 5’ 3’ 启动子区域 内含子 1 内含子 2 翻译起始密码 ATG 翻译终止密码 TAA、TGA TAG Poly A 信号

  25. 基因的表达 一、转录 转录本的合成 以DNA双链中的一条链为模板，ATP、CTP、GTP、UTP作为原料，在RNA聚合酶催化下，按碱基互补方式以5’→3’方向合成RNA 转录本的加工 加工一般包括剪接、戴帽和加尾等过程

  26. RNA加工图解

  27. 二 、翻译 mRNA、tRNA 及核糖体协同作用 多个核糖体在同一个mRNA分子上同时进行翻译 沿着5’→3’方向 多核糖体以同一条mRNA为模板按不同的进度翻译许多相同的多肽链 遗传密码及其兼并性

  28. 三、翻译后加工 某些氨基酸的羟基化或磷酸化等简单的化学修饰 在肽链上加不同的糖基团或脂基团 许多初始反应产物要经过氨基酸序列的剪切成为有活性的产物折叠、螺旋化等

  29. 翻译 核糖体 ATG TAG mRNA 5’Cap AAA3’ ATG TAG mRNA 5’Cap AAA3’ ATG TAG mRNA 5’Cap AAA3’ ATG TAG mRNA 5’Cap AAA3’

  30. 真核生物基因表达的调控可发生在不同水平上

  31. 基因突变 • 细胞中核酸序列的改变通过基因表达有可能导致生物遗传特征的变化。这种核酸序列的变化称为基因突变(mutation) 。 • 基因突变可以是DNA序列中单个核苷酸或碱基发生改变，也可以是一段核酸序列的改变。

  32. 突 变 的 种 类 染色体结构、数目变异 染色体插入、缺失、倒位、异位 异常染色体 染色体微缺失/微重复，CNVs 点突变 碱基替换 碱基的插入和缺失

  33. Smallest scales ？ NATURE GENETICS SUPPLEMENT | VOLUME 39 | JULY 2007 Largest scales

  34. 点突变——替换 • 一种碱基被另一种替换

  35. 点突变——替换 • 同义突变 • 错义突变

  36. 点突变——插入或缺失 会造成翻译过程中其下游的三联密码子都被错读，产生完全错误的肽链或肽链合成提前终止。

  37. 动态突变 • 剪接位点突变 • 内含子序列突变 • 启动子序列突变 • 表观遗传学突变

  38. 动态突变（Dynamic Mutation）：指DNA中的碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变，重复单位片段的大小3-33个碱基长不等，也称为基因组不稳定性(genomic instability)。 • 剪接位点突变 ：导致剪接位点改变和潜在剪接位点激活的突变。 • 内含子序列突变：以往认为内含子中的随机突变对生物不会产生严重的影响。但近些年来,随着人们对内含子和基因序列功能研究的不断深入,发现在mRNA剪切过程中,如内含子中分支点或内含子与外显子拼接处发生碱基的改变,往往会造成剪切点改变,从而导致编码的改变 。 • 启动子序列突变：启动子序列发生变异后导致启动子转录活性的改变，分2类：上升突变(up mutation)：基因由弱启动子突变成强启动子；下降突变(down mutation)，调控蛋白不能与其结合，使发生顺式调控突变的基因不表达。

  39. 人类的三联体重复病。引起脆性X综合征、脆性XE综合征和SCA12的三联体重复位于5’UTR；肌强直性营养不良I型和SCA8的三联体重复位于3’UTR；Friederich共济失调的三联体重复位于内含子内；Huntington病、SBMA、DRPLA、SCA1、SCA2、SCA3、SCA6和SCA7的三联体重复位于外显子的编码区；SCA10的五核苷酸重复位于内含子内。人类的三联体重复病。引起脆性X综合征、脆性XE综合征和SCA12的三联体重复位于5’UTR；肌强直性营养不良I型和SCA8的三联体重复位于3’UTR；Friederich共济失调的三联体重复位于内含子内；Huntington病、SBMA、DRPLA、SCA1、SCA2、SCA3、SCA6和SCA7的三联体重复位于外显子的编码区；SCA10的五核苷酸重复位于内含子内。 动态突变 ——

  40. 表观遗传学突变： 表观遗传现象是指基因表达发生改变但不涉及DNA序列的变化, 能够在代与代之间传递。 表观遗传突变即非基因组核酸序列发生改变引起的突变。 表观遗传变异包括基因沉默、DNA甲基化、组蛋白密码、核仁显性、休眠转座子激活和基因组印记等方面，甲基化和组蛋白密码是表观遗传突变的两种最主要的形式。

  41. 第四节 遗 传 病 的 分 类

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