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LEGIONELLOSE

LEGIONELLOSE. JR ZAHAR Service de Microbiologie CHU Necker Enfants-Malades. La bactérie. Bacille à gram négatif, aérobie stricte 2 à 4 µ sur 0,5 à 0,8 µ Rarement visible à la coloration de Gram dans les produits pathologiques La croissance nécessite: Du Fer De la L-cystéine

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  1. LEGIONELLOSE JR ZAHAR Service de Microbiologie CHU Necker Enfants-Malades

  2. La bactérie • Bacille à gram négatif, aérobie stricte • 2 à 4 µ sur 0,5 à 0,8 µ • Rarement visible à la coloration de Gram dans les produits pathologiques • La croissance nécessite: • Du Fer • De la L-cystéine • Une atmosphère riche en CO2 • PH à 6,9 • Température de 35 °C

  3. La bactérie • Milieu de culture: BCYE • Durée 3 à 5 jours  10 jours • 48 espèces identifiées dont 20 impliquées dans des pathologies humaines • Chaque espèce => plusieurs sérogroupes

  4. La bactérie • Développement intra cellulaire • Réservoir propre : milieu hydrique • Fait partie de la flore aquatique • Isolée en eaux douces • Température variant de 0°-60°C (40°C) • L. pneumophila responsable de 70 à 80 % des pneumopathies. • L. pneumophila: 15 sérogroupes.

  5. Epidémiologie • 1977 pneumonie foudroyante touchant 200 légionnaires  40 décès • Découverte de l’agent bactérien par Mc Dade (CDC) • Evolution sous forme d’anadémies ou de cas sporadiques

  6. Epidémiologie • 20 000 cas par an aux Etats-Unis • 4 à 15 % des pneumopathies diagnostiquées • 4,3 cas par million d’habitants • Incidence variable selon les pays (20 cas /million au Danemark) WER,1999, 33,74: 273-280

  7. Distribution of Legionella species and serogroups isolated by culture in consecutive patients with community acquired pneumonia: An intenational collaborative survey • Prospective et rétrospective. • But: déterminer la fréquence des différentes espèces et sérogroupes, responsable de pneumopathie communautaire. • Isolats: 76% USA, 10.9% Italie, 5.1% Australie, 4.5% Suisse, 3.6% Nouvelle zélande. • 8 espèces, 12 sérogroupes. • L. pneumophila sérogroupe 1 83.9%. Yu et al ICAAC 2002

  8. Distribution of Legionella species and serogroups isolated by Culture in consecutive Patients with community acquired pneumonia: An intenational collaborative survey. Species/Seogroups Species% Serogroupe(n) L pneumophila428(91.5%) serogroupe1 393 serogroupe6 9 serogroupe5 6 serogroupe4 5 serogroupe3 4 serogroupe7 3 serogroupe2,9,13,unk 8 L longbeachae19(4.1%) L bozemanii12(2.6%) L micadadei2(0.4%) L feeleii 2(0.4%) L dumoffii 2(0.4%) L wadsworthii,anisa 3(0.6%) Yu V, ICAAC 2002

  9. Epidémiologie (France) BEH N°12/2000

  10. Epidémiologie (France) BEH 30-31/2002

  11. Mode de contamination • Par aérosols de gouttelettes contaminées • Tour aéroréfrigérée • Equipement respiratoire • Cure thermale • Par déglutition? • Plusieurs cas décrits dans la littérature • Ingestion d’eau contaminée • Explique des épidémies chez des opérés du cerveau avec anesthésie du carrefour

  12. Installations à risques • Bassin d’eau chaude (piscines, jacuzzi baignoire à jets, hammam) • Équipements médicaux pour traitements respiratoires • Fontaines décoratives • Système de Climatisation • Circuits de distribution d’eau chaude sanitaire alimentant les douches • Tour aéro-réfrigérantes

  13. Exposition au risque (France) BEH 30-31/2002

  14. Facteurs de risques et environnement Etude cas contrôles des FDR d’acquisition d’une Légionellose Communautaire CID 1998, 26:426

  15. Facteurs de risques et environnement • FDR d’acquisition d’une légionellose • Diminue de 20% par 0,10 miles distant de la source • Augmente: • De 80% suite à chaque visite à la source • De 8 % pour chaque heure vécue à 0,125 miles de la source Int J Epidemiol 1999; 28: 335

  16. Facteurs de risques et environnement • But: déterminer les risques domestiques • 6 villes italiennes, 146 échantillons d’eau • Résultats: • 22,6% des échantillons contaminés • Taux moyen: 1,17 103cfu/ml [25-8,7104 cfu/ml] • Facteurs de risques en analyse multivariée Emerg Infect Dis, 2004, March; 10, 3

  17. Les risques de transmission • Dépend • Concentration de légionelles au niveau de la source • Dose infectante? • Seuil admis 103UFC/l • À moduler en fonction du terrain • Durée d’exposition à la source • Facteurs de l’hôte • Virulence de la souche

  18. Risque et environnement • La multiplication des Légionelles est favorisée par • Une température < 50°C • La présence de bras morts (favorisent la stagnation de l’eau) • La richesse de l’eau en Fer, Zinc et Potassium • Les matériaux utilisés: colonisation moindre pour le cuivre et maximale pour le PVC • L’élément le plus important est la non circulation de l’eau

  19. Prévention Seuils d’alertes Eau chaude sanitaire Tours aéroréfrigérées

  20. Seuils d’intervention ? • Chez l’animal la DL50 est de 1.4 105bactéries • Mais 102 bactéries suffisent pour faire une pneumonie • Toutes les épidémies décrites • Eau > 103 cfu/ml • Tours aéroréfrigérées 105cfu/ml - 106

  21. Facteurs de virulence • mip pour macrophage infectivity potentiator • Code pour une protéine de surface de 24-kDa • Indispensable pour l’infection intracellulaire • Mécanismes d’actions inconnus • Système de sécrétion de type IV • 24 gènes organisés en deux régions (DOT/Icm) • La bactérie utiliserait ces opérons pour délivrer ces facteurs de virulences • Codent des facteurs responsable de l’assemblage et le transfert de plasmides • Produirait une protéine qui permettrait de détourner le phagosome de son rôle principal? • Autres • Jouant un rôle dans la multiplication intra cellulaire (mak, mil, pmi) • LPS, mettaloprotéases, facteurs d’acquisition du fer, cytotoxines

  22. Cycle intra cellulaire CMR 2002, July: 506

  23. La maladie • 2 Formes • La fièvre de Pontiac • Syndrome pseudo grippal bénin • Durée d’incubation 4 heures à 5 jours • Taux d’attaque élevé (95%) • Guérison spontanée • La Pneumopathie avec ou sans défaillance • Durée d’incubation 2 à 10 jours (voire 18 ?) • Taux d’attaque 0,1 à 0,5% • Mortalité de 5 à 50% • Certains patients resteront asymptomatiques

  24. Facteurs favorisants BEH 30-31/2002

  25. Manifestations cliniques • Variables • Toux simple généralement non productive  SDRA • Signes d’accompagnements • Diarrhées dans 20 à 40% des cas • Hyponatrémie (inconstante) • Cytolyse hépatique • Hypophosphatémie • Myalgies • Confusion • Rhabdomyolyse • Insuffisance rénale

  26. Caractéristiques Générales 69 cas admis en réanimation • 69 Patients, dont 26 femmes et 43 hommes. • Age moyen 56 ans + 17. • 53 Caucasiens, 10 Maghrébins, 6 autres. • 36 patients immunodéprimés dont : - 5 VIH positifs. - 18 Maladies hémato-cancérologiques. - 13 Corticothérapie récente.

  27. Legionella vs autre Fang GD, Medicine 1990;69:307-16

  28. Legionella vs autre Fang GD, Medicine 1990;69:307-16

  29. Legionella vs autres CAP Facteurs démographiques Analyse univariée Analyse multivariée Chest 1998; 113:1195

  30. Localisation pulmonaire • Il n’existe pas d’image spécifique • La Rx ne permet pas d’évoquer le diagnostic • Epanchement pleural rare 20% des patients

  31. Localisations extra pulmonaires -Souvent liées à une bactériémie (20% des légionelloses sévères) -Peuvent survenir plusieurs semaines après la guérison apparente, mais parfois inaugurales (exemple de la péritonite) -Patients immunodéprimés -Pneumonies graves, souvent fatales -Rôle de l’eau contaminée (plaie opératoire, ingestion)

  32. Localisations extra pulmonaires • Endocardites • Médiastinites • Abcès cutanés • Fasciites nécrosantes • Myopéricardites • Encéphalites • Colites ulcératives • Pancréatites CID 2002, 35 (8): 990 J Antimicrob Chem 2003, 51:1119

  33. Méthodes diagnostiques • Culture • Sur milieu BCYE • Nécessite de 3 à 7 jours • Sérologie • IF indirecte ou Elisa • Existe des réactions croisées (Chlamydia, Mycoplasme, Coxiella) • Antigène urinaire • Apparition en 1 à 3 jours • Elimination lente (42 jours) • IF directe • Ac monoclonal • Réaction croisée (Pseudomonas aeruginosa, fluorescens, maltophila, Francisella tularensis)

  34. Méthodes diagnostiques • Amplification génique par PCR • Matériel: Urines, Sérums, LBA • Gènes amplifiés: • mip • ARN 16S • Région intergénique 23S-5S

  35. Méthodes diagnostiques J Antimicrob Chemother. 2003 May;51(5):1119-29

  36. Problème de la sérologie AM J Med 2001; 110:441

  37. Méthodes diagnostiques BEH 30-31/2002

  38. Thérapeutiques Difficile de choisir une classe thérapeutique -Absence de travaux randomisés comparatifs -Rareté de la pathologie et difficulté diagnostique -Nécessité de recourir Aux modèles animaux (cobaye) Aux avis d’experts Aux études rétrospectives

  39. Thérapeutiques • Traitement de référence • L’Erythromycine, depuis l’épidémie de Philadelphie • Moins de décès dans le groupe Eryrthromycine • Activité intra cellulaire • Pharmacocinétique favorable • Depuis apparition de nouvelles molécules • Dans la classe des macrolides • Dans d’autres classes

  40. Thérapeutiques Activité in vitro extracellulaire azithromycine > clarithromycine > roxithromycine > érythromycine > dirithromycine et josamycine Activité in vitro intracellulaire (HL-60) azithromycine > érythromycine > roxithromycine > dirithromycine > clarithromycine Modèle de pneumonie (cobaye) 100 % d’animaux survivants: azithromycine 3.6 mg/kg = clarithromycine 28.8 mg/kg Conclusion: azithromycine semble être le meilleur Bonne pénétration intracellulaire Activité bactéricide Efficacité clinique prouvée Raccourcissement possible de la durée de traitement Meilleure tolérance et moins d’interactions médicamenteuses Edelstein PH, CID 1993;16:741-9 Dedicoat M, JAC 1999;43:747-52

  41. Thérapeutiques Activité in vitro extracellulaire sparfloxacine > ciprofloxacine, levofloxacine, ofloxacine, et lomefloxacine > pefloxacine Modèle de pneumonie (cobaye) activité superposable de ciprofloxacine, levofloxacine, ofloxacine, sparfloxacine Conclusion A priori pas de supériorité en faveur d’une molécule Quid de la sparfloxacine? Edelstein PH, CID 1993;16:741-9 Dedicoat M, JAC 1999;43:747-52

  42. Thérapeutiques (Autres molécules) • Rifampicine: • Excellente activité • Risque de mutants résistants en monothérapie • Problème des interactions médicamenteuses • A utiliser en association et moins de 5 jours • Kétolides: • Bonne activité in vitro et dans les modèles animaux • Aucune donnée clinique • Tétracyclines ?

  43. Que choisir ? • En première intention un macrolide ou fluoroquinolone • Moduler le choix en fonction: • Du statut immunitaire • De la gravité initiale? • Des risques écologiques sur le flore commensale • Mono ou bithérapie ? • Aucune donnée clinique • Attention aux interactions médicamenteuses

  44. Macrolides Activité anti inflammatoire Effet Post antibiotique Clairance bactérienne Effets secondaires (flore) Fluoroquinolones Activité anti inflammatoire Effet Post antibiotique Clairance bactérienne Effets secondaires (flore) Que choisir ?

  45. Thérapeutiques • La durée ? Est à moduler en fonction: -Du statut immunitaire du patient -De la gravité initiale -Des complications initiales et secondaires -De la réponse initiale au traitement -De la pharmacodynamie et cinétique de l’antibiotique utilisé • Les Traitements courts semblent possibles -Scand J Infect Dis. 1995;27(5):503-5 (3 à 5 jours) -Clin Infect Dis. 2003 Dec 1;37(11):1475-80(8 jours en moyenne)

  46. Et les patients graves? • Aucune donnée en faveur de la bithérapie • Existe-t-il une supériorité des quinolones? • Intensive Care Med, 2002 ; 28 : 686-691: Rôle protecteur des fluroquinolones lors d’une administration précoce (< 8 heures) • Icaac 2001, Torres et al ? Non publié • En cas d’utilisation d’une bithérapie préferer une association macrolides – fluoroquinolones. JAC 2003, Roig et al

  47. Recommandations de l’AFSSAPS

  48. Mortalité • Variable selon les études : 5 à 40% • Facteurs de risques: • Retard thérapeutique ? • Gravité à l’admission ( El Biary AJRCCM 1998) • Ventilation mécanique • Age • Nosocomiale • Sexe • Immunodépression • Insuffisance rénale • Cancer Marston Arch Int Med 1994

  49. Mortalité Terrain: -Immunodépression. -Transplantation d'organe. -Corticothérapie. -I.rénale / Comorbidité. Gravité: - État de choc. -Ventilation mécanique. -Extension radiologique. -EER. Caractère nosocomial. Inadéquation de l'antibiothérapie

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