Антибиотики в нейрореаниматологии

1. Антибиотики в нейрореаниматологии Царенко С.В.

2. Две задачи антибиотикотерапии Тактическая – вылечить конкретного больного Стратегическая – предупредить формирование полирезистентной микрофлоры «Нейрореанимация – чашка Петри для выращивания резистентной флоры»

3. Центральное противоречие АБ терапии – антибиотики широкого спектра Широкий спектр антибактериальной терапии – путь к спасению одного больного и угроза для сотен других • PRO: Первичная неэффективная АБ терапия увеличивает летальность в 3 раза • CONTRA: Использование комбинаций АБ и АБ широкого спектра ведет к формированию полирезистентной микрофлоры

4. Парадоксально, но факт… • Чем больше выживает больных в остром периоде ЧМТ или инсульта... ...тем больше их умирает от септических осложнений из-за нарастающей резистентности микрофлоры данного отделения реанимации

5. Парадоксально, но факт… • Чем ниже уровень здравоохранения, чем меньше актуальность проблемы • В Европе ситуация хуже, чем в России

6. Инфекции – смерть современной медицины Нарастающая полирезистентность микрофлоры – появление мульти- и панрезистентных штаммов: • MRSA, VRSA, VRE • ESBL – штаммы E.coli, Klebs.pneum, Enterobacter • KPC – Ps.auerog., Acinetobacter

7. Снижение числа инфекций • Оргмеры: чем дольше больной ожидает операции в стационаре, тем больше инфекций • Кислород: послеоперационный СРАР и оксигенотерапия (70-80%-ный О2) снижает число пневмоний и хирургических инфекций • Рестриктивная тактика гемотрансфузий • Мероприятия асептики • Рациональная антибиотикотерапия

8. Способы решения проблемы • Экстенсивный – новые и хорошо забытые старые АБ • Интенсивный – повышение эффективных доз (фармакокинетика и фармакодинамика) и ротация

9. Проблемные микроорганизмы • метициллин – и ванкомицин - резистентные золотистые стафилококки – MRSA, VRSA • оба энтерококка: Enterococcus faеcalis et faеcium, которые становятся резистентными к ванкомицину (VRE), линезолиду, кубициду • Enterobactericea, в составе клебсиеллы, кишечной палочки и цитробактера (ESBL – extended spectrum beta lactamasae – продуценты и карбапенемазо – продуценты) • неферментирующие бактерии: полирезистентные Ps. aurogenosa и Acinetobacter • Candida spp., резистентные к флуконазолу

10. Резистентность, связаннаяс неадекватной антибиотикотерапией • Клинический и экономический ущерб резистентности P aeruginosaв когорте госпитализированных пациентов (N=489) • Появление резистентных P. aeruginosaпривело к: • Росту числа случаев неадекватной терапии • Росту летальности в 3,1 раза • Удлинение госпитализации в 2,1 раза • Дополнительные расходы 7340 долл. США Carmeli Y. Arch Intern Med. 1999.

11. Экстенсивный путь

12. Рабочая классификация • Бета-лактамы • Пенициллины • Цефалоспорины • Карбапенемы • Фторхинолоны • Аминогликозиды • Отдельные АБ

13. Активность против Ps.aerugenosae * Бета-лактамы Активность против Enterobactericea* Активность против MRSA* • Пенициллины – амоксициллин, пиперациллин *, тикарциллин * • Цефалоспорины • Цеф 1 – цефазолин • Цеф 2 – цефокситин • Цеф 3 – цефотаксим *, цефтриаксон *, цефоперазон * *, цефтазидим * * * • Цеф 4 – цефепим * * * • Карбапенемы – имипинем * *, меропенем * * *, эртапенем, дорипинем * ** Грам + Грам -

14. Активность против Ps.aerugenosae * Аминогликозиды Активность против Enterobactericea* Активность против MRSA* • Амг 1 – не используют • Амг 2 – тобрамицин *, гентамицин * • Амг 3 – амикацин * *, нетилмицин * * • Амг 4 - исепацин * * *

15. Активность против Ps.aerugenosae * Фторхинолоны Активность против Enterobactericea* Активность против MRSA* • Фтх 1 – норфлоксацин • Фтх 2 - офлоксацин * *, пефлоксацин * *, ципрофлоксацин * * • Фтх3 – левофлоксацин * * * • Фтх 4- «респираторные» Фтх: гатифлоксацин, спарфлоксацин и др.

16. Активность против Ps.aerugenosae * Отдельные АБ Активность против Enterobactericea* Активность против MRSA* • Ванкомицин * * • Полимиксин * * * • Бисептол * + активен против Sternotrophomonasmalt. • Рифампицин * • Левомицетин *

17. Новые антибиотики Активность против MRSA* Против Грам+ • Линезолид (зивокс) * * • Эртапенем • Кубицин * *

18. Активность против Ps.aerugenosae * Активность против Enterobactericea* Новые антибиотики Теория: бета-лактамазы разрушают цефалоспорины и пенициллины • Цефаперазон+сульбактам * *(ингибитор бета-лактамаз) Сульперазон, Сульперацеф • Амоксициллин + клавуланат * *– Амоксиклав , Аугментин • Тикарциллин + клавуланат – Тиментин * * • Пиперациллин + тазобактам – Тазоцин * *

19. Активность против Enterobactericea* Новые антибиотики Активность против MRSA* • Гликоциклины Похожи на тетрациклины - те же побочные эффекты Первый представитель гликоциклинов – тигацил (тигециклин , Tigecyclin) * * Хороший спектр антимикробной активности: все анаэробы, MRSA, VRE (включающий оба Enterococcus – faecium et faecalis), E.coli, Klebsiella (включая EBSL – продуценты) Активен против Sternotrophomonas, микроорганизма, природно устойчивого даже к карбапенемам. Несмотря на активность против Acinetobacter, препарат не действует на Ps. aurogenosa Плохо проникает в легочную ткань!!!

20. Активность против Ps.aerugenosae * Активность против Enterobactericea* Новые антибиотики Активность против MRSA* • Новый цефалоспорин – цефтобирол (Сeftobirol) * *, активный против MRSA и E.faecalis. По отношению к Грам-минус флоре его активность похожа на цефалоспорины III поколения • Новый карбапенем (дорипенем) * * - аккумулирует преимущества имипенема и меропенема. Sternotrophomonas устойчива к дорипенему!

21. Новые антибиотики Разработка новых антибиотиков идет также путем усовершенствования старых препаратов: • рифампицин – рифапентин • ванкомицин – полусинтетические гликопептиды • виржиамицин - полусинтетические стрептограмины • имипенем - новые карбапенемы и тринемы Выход на рынок антибиотиков, активных против Грам+ флоры: Daptomycin (Кубицин), Oritavancin, Dalbavancin, а также представителя группы фторхинолонов широкого спектра – Sitafloxacin.

22. Активность против Ps.aerugenosae * «Старые антибиотики» Активность против Enterobactericea* • Полимиксин В * * против неферментирующих Грам – минус бактерий – не такой токсичный, как считали ранее, нуждается в нагрузочной дозе (до 8 г) • Сочетание полимиксина с рифампицином против карбапенем – устойчивой Kl. Pneumonia • Специальная форма полимиксина В, «прикрепленная» к сорбенту (торамиксин) для абсорбции LPS

23. Активность против Ps.aerugenosae * Забытые антибиотики Активность против MRSA* • Фосфомицин (Урофосфабол) * *: • уросептик • аддитивный эффект с бета-лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами, ванкомицином • ото- и нефропротективные свойства • хорошо проникает через воспаленный ГЭБ • проникает в биопленки • иммуномодулятор и антиаллергический препарат • практически не развивается резистентности

24. Интенсивный путь • Для начала разберемся в микробиологии и фармакологии… ….или зачем реаниматологу минимальная подавляющая концентрация?

25. Свойства микроорганизмов • Учет природной устойчивости • Учет приобретенной устойчивости

26. Учет природной устойчивости • Грам+ флора устойчива к Цеф 3 • Синегнойная палочка устойчива к большинству пенициллинов и цефалоспоринов (исключения – тикарциллин, пиперациллин, цефтазидим, цефепим, цефоперазон) • MRSA устойчивы ко всем! бета-лактамам

27. Учет приобретенной устойчивости • Устойчивость Enterobactericea к любому Цеф3 предполагает неэффективность остальных цефалоспоринов (кроме цефепима и цефокситина) • Устойчивость Ps. aerugenosae к одному из антисинегнойных препаратов не предполагает устойчивости к другим • Неэффективность одних аминогликозидов и фторхинолонов не предполагает неэффективности других препаратов этих групп • Повторное использование некоторых антибиотиков у того же больного возможно! (эффект de ja vu аминогликозидов и карбапенемов)

28. Определение МПК методом серийных разведений (1 этап) • Минимальная подавляющая концентрация (МПК), или minimal inhibitory concentration (MIC) – это самая низкая концентрация антибиотика, выражаемая в мкг/мл, при которой полностью подавляется видимый рост микроорганизма.

29. Оценка полученной величины МПК (2 этап) • Полученную МПК сравнивают со стандартом – предельными МПК антибиотика в отношении данного микроорганизма, установленными международной организацией химиотерапевтов • В англоязычной литературе предельное значение МПК называется breakpoint («точка перелома»)

30. Оценка полученной величины МПК (2 этап) • Две стандартные точки перелома – верхний и нижний брейкпойнты. Величины брейкпойнтов МПК учитывают примерную концентрацию антибиотика в плазме при введении рекомендуемых производителем доз • Если для подавления роста тестируемого микроорганизма необходимы концентрации антибиотика, меньшие или равные нижнему брейкпойнту МПК, то он считается чувствительным к данному антибактериальному препарату «S» • Если величина МПК находится между нижним и верхним брейкпойнтом, то чувствительность – промежуточная «I» • Если МПК превышает верхний брейкпойнт, то микроорганизм считается устойчивым к данному антибиотику «R»

31. Обычная клиническая практика – дискодиффузионный метод • Нет зоны подавления роста – «R» • Приблизительная оценка МПК тестируемого микроорганизма величине верхнего и нижнего брейкпойнтов • Большая зона подавления роста – «S» • Умеренная зона подавления роста – «I»

32. 1 предварительный вывод • Понятие чувствительности и устойчивости микроорганизма чаще всего условное (как договорились…) • Разные микроорганизмы могут иметь разные МПК

33. Микробный «пейзаж» нейрореанимацииНИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского (2004)

34. Аминогликозиды и Грам (-) ALL R S Pseud.aur S R Acinetob.baum ALL S R S R

35. Фторхинолоны ALL R ALL S ALL

36. Меропенем ALL S R Pseud.aur Acinetob.baum

37. «Антистафилококковые» АБ S R

38. 2 предварительный вывод • Если повысить МПК in vivo, то эффективность АБ-терапии возрастет

39. Суть проблемы интенсификации – повысить концентрацию АБ в тканях макроорганизма Неправильные режимы введения и низкие дозы АБ Недостаточная МПК(MIC) Неэффективность лечения Полирезистентная флора

40. Что делать?Безопасное увеличение концентрации антибиотиков! • Учет фармакокинетических свойств • Повышение суточных доз

41. Учет фармакокинетических свойств При наличии постантибиотического эффекта : Сmax/MIC (AUC/MIC) Аминогликозиды гентамицин – 480мг 1р/сут, амикацин – 2,5 г 1р/сут Фторхинолоны(1р/сут) таваник – 1500 мг 1 р/сут таривид –1500-2000 мг 1р/сут

42. Clyde I. Miyagawa. Aminoglycosides in the Intensive Care Unit: An Old Drug in a Dynamic Environment // New Horizons 1993; 2:172-180 CONCENTRATION (mg/dL) Нефротоксический эффект (впадина) C Концентрация гентамицина при разном режиме введения суточной дозы: трехкратном и однократном. Нефротоксичекий эффект зависит от времени поддержания концентрации выше впадины (обозначена горизонтальной линией) По оси абсцисс – время, по оси ординат – концентрация антибиотика. В мг/100мл

43. Учет фармакокинетических свойств MIC Без постантибиотического эффекта: бета-лактамы, ванкомицин время-зависимый эффект (time-dependent) – %T>MIC Частое введение, длительная инфузия

44. Карбапенемы – самые эффективные антибиотики!! ???? • Лучший АБ спектр (в недавнем прошлом) • «Time- dependent effect» в сочетании с небольшим постантибиотическим • Нагрузочный болюс + длительная инфузия • ОГРАНИЧЕННОЕ ВРЕМЯ ХРАНЕНИЯ ПОСЛЕ РАЗВЕДЕНИЯ!!! (охлаждение шприца?). • %T>MIC>40% - бактериостатический эффект • %T>MIC>70% - бактерицидный эффект

45. Очень важно при использовании карбапенемов… • Не потерять темпа в соревновании с микроорганизмами - предупредить формирование резистентности… • Для этого…

46. Меропенем – длительная инфузия МПК2 МПК1 Mattoes HM, Kuti JL, Drusano GL, Nicolau DP. Optimizing antimicrobialpharmacodynamics: Dosage strategies for meropenem. Clinical Therapeutics2004;26(8):1187-98.

47. 500 мг вводить в/в каждый час 500 мгвводить в/вкаждые 4 часа 25 20 15 Концентрация (мкг/мл) 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Время (ч) Концентрация в плазме дорипрекса (500 мг в/в) каждые час и 4 часа

48. Не надо всем • Карбапенемы – не замена асептике • Карбапенемы– не прикрытие незнания «своей» микрофлоры • Карбапенемы– не панацея, а препараты выбора при септическом шоке, тяжелом панкреонекрозе, нозокомиальном менингите • УВЫ: массовый рост бактерий, продуцентов карбапенемаз!!!

49. Повышение суточных доз !? • Контроль и профилактика побочных эффектов: лабораторный мониторинг, инфузионная терапия 40-60 мл/кг)

50. Проникновение в ткани • Плохое: ванкомицин, тигацил и аминогликозиды – в паренхиму легких • Повышенное по сравнению с другими АБ: • ванкомицин, зивокс, фосфомицин – через ГЭБ • кубицин – мягкие ткани • линкомицин – в кости • В целом проницаемость тканей увеличивается при воспалении