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第二十八章 脂肪酸代谢

第二十八章 脂肪酸代谢. Why Fatty Acids?. (For energy storage?) Two reasons: The carbon in fatty acids (mostly CH 2 ) is almost completely reduced (so its oxidation yields the most energy possible).

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第二十八章 脂肪酸代谢

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Presentation Transcript

  1. 第二十八章 脂肪酸代谢

  2. Why Fatty Acids? (For energy storage?) Two reasons: • The carbon in fatty acids (mostly CH2) is almost completely reduced (so its oxidation yields the most energy possible). • Fatty acids are not hydrated (as mono- and polysaccharides are), so they can pack more closely in storage tissues

  3. 脂肪酸是生物体重要的能源。 由它组成的甘油三酯可贮藏在动物的脂肪组织、植物的种子或果实中，是生物体能量贮存的主要形式。贮存量大，热值高。如体重为70千克的人能量贮存： 脂肪： 2 008 320千焦耳 蛋白质： 105 000千焦耳 糖原： 2 520千焦耳 葡萄糖： 168千焦耳 脂肪热值：体内氧化1克脂肪所产生的热量（39千焦耳），是蛋白质或糖（17千焦耳）的2.3倍。 磷脂是生物膜的主要成分。 许多类脂及其衍生物有重要的生理意义：固醇类激素、前列腺素、磷酸肌醇、维生素D、A、E、K等。

  4. Fat from Diet & Adipose Cells Triacylglycerols either way • Triglycerides represent the major energy input in the modern diet (but it wasn't always this way) • Triglycerides are also the major form of stored energy in the body • Hormones (glucagon, epinephrine, ACTH) trigger the release of fatty acids from adipose tissue

  5. The chylomicron: a lipoprotein

  6. 脂肪（甘油三酯）代谢 • 脂肪的水解 （1）外源性脂肪在消化道内的水解 （2）内源性脂肪的动员——受激素的控制

  7. from McDonalds to Metabolism…

  8. 受激素控制的内源性脂肪动员

  9. Hormone-dependent degradation of triacylglycerols to release fatty acids in adipose tissue Hormone Receptor second messenger kinase cascade Target enzyme

  10. Utilization of glycerol

  11. 脂肪酸的分解代谢 • 脂肪酸的分解是以氧化的形式进行的，而氧化的方式有α-氧化、β-氧化和ω-氧化，其中β-氧化是主要的方式。

  12. 脂肪酸的β-氧化 • Knoop发现，脂肪酸一定是通过一次除去1个二碳单位进行降解。 • Albert Lehninger证明氧化发生在线粒体基质。 • F. Lynen和E. Reichart证明 2-C单位是乙酰-CoA，不是游离的乙酸。 • 由于β-C被氧化成羰基，故被称为β-氧化。

  13. Knoop 的 苯 标 记 实 验

  14. β-氧化的反应历程 • 脂肪酸的活化 • 脂酰-CoA的转运 • 四步反应的重复循环

  15. CoA激活FFA，以便其氧化 脂酰-CoA合成酶将脂肪酸与 CoA缩合，伴随着ATP水解成AMP 和 PPi • 脂酰-CoA的形成付出了巨额的能量代价 • 但随后 PPi的水解驱动了反应前进 • 注意脂酰-AMP是反应的中间物!

  16. 脂肪酸的活化

  17. 肉碱作为脂酰基的载体 肉碱将脂酰基运载通过线粒体内膜 • 短链脂肪酸可以直接进入线粒体基质。 • 长链脂肪酸不行。 • 长链脂肪酸要先转变成脂酰肉碱，才可以进入基质。 • 在基质，脂酰-CoA重新形成。

  18. 脂酰-CoA的跨线粒体内膜的转运 （脂肪酸氧化的限速步骤）

  19. Transport of acyl-carnitine into the matrix rate-limiting step for oxidation of FAs

  20. 脂肪酸的-氧化 四步反应的重复循环 • 策略： 在-C产生一个羰基； • 第3步反应产生，第4步切开“-酮酯”； • 产物：乙酰-CoA、少两个C的脂酰-CoA、 FADH2和NADH ； • 类似前三步的反应发现在其他代谢途径（ＴＣＡ　Ｃｙｃｌｅ）之中。

  21. 一轮β-氧化循环的四步反应

  22. 脱氢 • 这是一步由脂酰-CoA脱氢酶催化的氧化还原反应，FAD为电子受体。 • 从一种叫Ackee的植物中提取的降糖氨酸是该酶的强抑制剂。 • 脱氢反应是高度立体专一性的，产物是Δ2-反烯脂酰-CoA和FADH2。 • 后者经过电子传递黄素蛋白（ETF）、铁硫蛋白和CoQ进入呼吸链，1分子FADH2产生1.5分子ATP。

  23. The acyl-CoA dehydrogenase reaction

  24. Ackee的种子 脂酰-CoA脱氢酶与呼吸链之间的联系

  25. 加水 • 这是一步由烯脂酰-CoA水化酶催化的反应，H2O作为底物参加反应。反应也是高度立体专一性的，被水化的双键只能是反式，而生成的产物只会是L-羟脂酰-CoA，而且羟基一定加在β-碳原子上。

  26. 再脱氢 • 这又是一步氧化还原反应，由羟脂酰-CoA脱氢酶催化，被氧化的是β-碳原子，NAD+为电子受体，产物为β-酮脂酰-CoA和NADH。后者直接进入NADH呼吸链，产生2.5分子ATP。

  27. 硫脂解 • 这是一步由硫脂解酶催化的反应，反应机制如下：酶活性中心的一个Cys残基上的巯基亲核进攻β-酮基碳，释放出乙酰-CoA，形成与硫酯键相连的但少了2个碳原子的脂酰-酶中间物，随后，CoA上的巯基取代Cys上的巯基产生新的脂酰-CoA 。

  28. The β-oxidation of saturated fatty acids

  29. β-氧化小结 • 以1分子软脂酸为例，需要经过7轮β-氧化循环，共产生8分子乙酰-CoA、7分子FADH2和NADH，总反应式为： 软脂酰-CoA＋7FAD＋7NAD＋＋7H2O→ 8乙酰-CoA＋7FADH2＋7NADH＋H＋ • 其完全氧化可以产生106分子ATP 。

  30. 1分子软脂酸彻底氧化以后ATP的收支情况

  31. β-氧化的功能 • 产生ATP，其产生ATP的效率要高于葡萄糖。 • 产生大量的H2O。这对于某些生活在干燥缺水环境的生物十分重要，像骆驼已将β-氧化作为获取水的一种特殊手段。

  32. β-氧化的挑战 • 不饱和脂肪酸的氧化 • 奇数脂肪酸的氧化 • 含有分支的脂肪酸的氧化

  33. b-氧化的挑战 单不饱和脂肪酸 多饱和脂肪酸 奇数脂肪酸 β-C含有甲基

  34. 不饱和脂肪酸的β-氧化 • 不饱和脂肪酸在进行氧化的时候所遇到的问题是如何处理它本来就有的位置不对的顺式双键，当顺式的双键进入β号位以后，将不能继续进行β-氧化。这时需要特殊的异构酶即烯脂酰-CoA异构酶来改变双键的位置和性质，使之转变为可被脂酰-CoA脱氢酶识别的2号位的反式双键，这样β-氧化又可以继续了。

  35. Unsaturated Fatty Acids Consider monounsaturated fatty acids: • Oleic acid, palmitoleic acid • Normal -oxidation for three cycles • cis-3 acyl-CoA cannot be utilized by acyl-CoA dehydrogenase • Enoyl-CoA isomerase converts this to trans- 2 acyl CoA -oxidation continues from thispoint ．

  36. 单不饱和脂肪酸（油酸）的β-氧化

  37. Polyunsaturated Fatty Acids Slightly more complicated • Same as for oleic acid, but only up to a point: • 3 cycles of -oxidation • enoyl-CoA isomerase • 1 more round of -oxidation • trans- 2, cis- 4 structure is a problem! • 2,4-Dienoyl-CoA reductase to the rescue!

  38. 多不饱和脂肪酸（亚油酸）的β-氧化

  39. 奇数脂肪酸的氧化 • 奇数脂肪酸的氧化实际上就是丙酰-CoA的氧化，因为碳原子数目≥5以上的奇数脂肪酸完全可以和偶数脂肪酸一样进行β-氧化直到丙酰-CoA出现为止 。 • 丙酰-CoA的氧化是将它转变为偶数的琥珀酰-CoA即可。

  40. Odd-Carbon Fatty Acids -Oxidation yields propionyl-CoA • Odd-carbon fatty acids are metabolized normally, until the last three-C fragment - propionyl-CoA - is reached • Three reactions convert propionyl-CoA to succinyl-CoA • The involvement of biotin and B12

  41. what about 3-C leftovers? 丙酰-CoA的氧化的利用

  42. the coenzyme B12 reaction

  43. Branched-Chain Fatty Acids An alternative to -oxidation is required • Branched chain FAs with branches at odd-number carbons are not good substrates for -oxidation • -oxidation is an alternative • Phytanic acid -oxidase decarboxylates with oxidation at the alpha position • -oxidation occurs past the branch

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