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急性早幼粒细胞白血病指南变迁 及临床研究

急性早幼粒细胞白血病指南变迁 及临床研究. APL 的诊断 — 实验室检查. 血常规、血生化、出凝血检查. 实验室 检查. 免疫分型. 细胞遗传学 t(15;17). 分子学检测： PML-RAR  ( 或少见的 PLZF-RAR  、 NuMA-RAR  、 NPM-RAR  、 Stat5 － RAR  ) 融合基因、 FLT3-ITD 基因突变. 骨髓细胞形态学 ( 包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学 ). 典型 APL 的特点. 占成人 AML 10-15% 85% 患者白细胞明显减少 凝血异常

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急性早幼粒细胞白血病指南变迁 及临床研究

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Presentation Transcript

  1. 急性早幼粒细胞白血病指南变迁及临床研究

  2. APL的诊断—实验室检查 血常规、血生化、出凝血检查 实验室 检查 免疫分型 细胞遗传学 t(15;17) 分子学检测：PML-RAR(或少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5－RAR)融合基因、FLT3-ITD基因突变 骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学)

  3. 典型APL的特点 占成人AML 10-15% 85%患者白细胞明显减少 凝血异常 T(15,17)染色体异位，PML-RARα融合基因(典型) 对蒽环类药物非常敏感 全反式维甲酸诱导分化 砷剂可诱导细胞凋亡 不良预后因素：WBC>10,000/uL 多数患者可以治愈

  4. NCCN 2006 治疗指南 06年特点： 1、诱导治疗：ATRA+善唯达/柔红 （1类推荐） 2、巩固治疗：推荐2次以上以蒽环类药物（善唯达/柔红）为基础的化疗， 没有和ATRA联用 （1类推荐） 3、ATO仅推荐在诱导治疗失败时使用

  5. NCCN 2007 治疗指南 07年变迁： 1、诱导治疗：ATRA+善唯达/柔红 依然是1类推荐；但对不能耐受蒽环类化疗的患者 推荐ATRA+ATO 2、巩固治疗：化疗依然是1类推荐；但建议根据患者危险度分级，可以联用ATRA。 Ara-C或ATO能改善无复发生存，特别是Ara-C对高危患者。

  6. NCCN 2008 治疗指南 08年变迁： 1、诱导治疗：与07年指南相比，没有更改 2、巩固治疗： a、建议在每一个化疗周期联用1～2周的ARTA，ATRA+IDA/DNR成为1类推荐，来自 LPA99研究） b、明确提出>1g/m2的Ara-c能明显让高危患者的生存获益

  7. NCCN 2009 治疗指南 09年维持治疗变迁： 09年继续沿用了08年指南的诱导和巩固方案 将1～2年ATRA维持治疗由1类推荐更改为 2A类推荐。原因是AIDA系列研究发现：对巩固治疗后PML-RARa转阴的患者没有从ATRA维持治疗中获益

  8. NCCN 2010 治疗指南 2010年指南重大变化： 1、首次提出根据初始WBC计数进行分层治疗 2、明确标识了每一种方案的用法用量

  9. NCCN 2011 治疗指南

  10. 2011 NCCN治疗指南： 1、高中低危组分层明确，详细标明治疗方案 2、根据国际临床研究结果，各组诱导和巩固方案没有交叉 3、中高危组治疗策略： ATRA、IDA、砷剂、中大剂量Ara-C

  11. 历年NCCN变迁小结 诱导治疗：ATRA联合以蒽环类药物一直是1类推荐 分层治疗：自2010年起，分层治疗成为国际指南标准。 巩固治疗：自08年起，ATRA、 Ara-C成为1类推荐 维持治疗：09年NCCN下调了维持治疗的推荐等级，目前还存在哪些争议？ 砷剂：从诱导失败的二线用药，到目前诱导、巩固和维持治疗的一线药物。

  12. APL根据危险度分层治疗(依据？) Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247

  13. LPA 96 不分层与LPA 99 分层治疗的比较 LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA） LPA96没有根据危险度进行分层巩固治疗 LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了善唯达用药剂量62.5% MTZ （米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量。 Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访；Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访

  14. LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较 LPA99中3年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为9%和88%。这一结果优于LPA 96研究的结果（P 值分别为0 .02及 0.03） Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访；Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访

  15. 巩固治疗阶段：增加ATRA和加大IDA剂量后，3年累积复发率降低50% 巩固治疗阶段通过加用ATRA并增加善唯达剂量： 无论是3年或5年的CIR和DFS，无论是全体患者和中高危患者，都显著获益 Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访 Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访

  16. 但高危患者，LPA 99研究中5年复发率仍高！ 如何进一步降低高危组复发率？ 如何优化中低危治疗方案？ 不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P<.0001。 Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访

  17. 分层巩固的持续优化--从LPA 96、LPA 99到LPA2005 MTZ减量40% LPA2005在LPA99危险分层治疗的基础上： 1、所有巩固治疗均使用ATRA 2、高危加用中剂量Ara-C 3、中、低危患者降低米托蒽醌用量40%以减轻化疗负担 Blood.2010;115:5137 LPA2005

  18. LPA 2005研究结果 高危组:增加中剂量Ara-C后，CIR显著降低 P=0.03 中低危组:降低MTN剂量后，疗效没有降低。 全体患者：LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值无差异 Blood.2010;115:5137 LPA2005

  19. AIDA0493和AIDA2000 分层巩固结果 AIDA2000在AIDA0493的基础上： 1、在巩固治疗中所有患者加用ATRA； 2、在高危组增加中剂量Ara-C AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2010

  20. 分层巩固显著降低复发率（CIR） 所有患者 高危患者 AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2010

  21. 维 持 治 疗—APL93 研究 APL—93 10年跟踪研究显示间断ATRA+持续6-mp和MTX的方案疗效更佳，降低早期复发，而不增加远期复发，这样的效果在高白细胞（白细胞计数>5×109/L）的病人上更显著。 维持治疗方案如下： • MTX 15mg/m2/w ×2年 • 6-MP 50mg/m2/d ×2年 • ATRA 45mg/m2/d ×15d/3m×2年 Blood.2010;115:1690-1696

  22. 维持治疗—APL 93 研究 欧洲 APL 协作组：APL 93 研究 576 名新诊断的APL患者，中位随访10年 Blood.2010;115:1690-1696

  23. 维 持 治 疗—AIDA0493 研究 欧洲GIMEMA、AIEOP和EORTC 协作组 807名新诊断的APL患者，中位随访12年 Blood. 2011;117(18):4716-4725

  24. 各研究亚组长期生存无显著差异 Blood. 2011;117(18):4716-4725

  25. 是否要进行维持治疗存在争议！ French APL93研究（蒽环类药物为DNR， 2个巩固治疗疗程）10年随访研究显示： 间断ATRA+持续6mp+MTX的方案疗效佳，降低早期复发，而不增加远期复发。 AIDA0493研究（蒽环类药物为IDA，3个巩固治疗疗程）12年随访研究显示： 对于巩固治疗后PML-RARA阴性的患者，维持治疗没有体现任何远期优势。 这些不一致的结论提示：维持治疗的疗效有赖于先前诱导和巩固方案所使用药物和疗程数的不同。

  26. ARTA+ATO用于一线诱导治疗 对诱导治疗中不能耐受蒽环类药物患者,2011NCCN指南引用此文献作为重要支持文献 ATRA+ATO组更快获得CR ATRA+ATO组PML-RAR 降幅更大 2004年上海瑞金医院沈志祥教授等研究了ATRA和ATO分别作为单药或结合诱导初发APL病人，结果CR在三组均超过90%,且PML-RAR在ATRA+ATO组显著降低。 Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(15):5328-35.

  27. 2010年北美协作组的研究(C9710)：N=481例 No As2O3组=237例，其中低中危=179例，高危=58例 As2O3组=244例，其中中低危=189例，高危=55例 ATO用于巩固治疗的研究 Blood.2010;116:3751 C9710

  28. ATO组EFS、DFS显著获益 Blood.2010;116:3751 C9710

  29. ATO组OS有获益的趋势 Blood.2010;116:3751 C9710

  30. 2008年ASH提出砷剂一线使用的适应症 (1)诱导治疗和巩固治疗中任何原因不能接受或耐受化疗＋ATRA的患者(如心功能衰竭、治疗相关性APL－蒽环类相关、老年患者/身体状态差、拒绝化疗等)； (2)极少数低危或可能是低危的患者，诱导治疗和巩固治疗也可以用； (3)传统诱导治疗(ATRA+蒽环类为基础的化疗)达完全缓解后的巩固治疗，尤其是高危患者； (4)不依赖于白血病细胞生物学的治疗(如附加细胞遗传学异常、FLT3、CD56、PML异构体等)。

  31. APL目前的标准治疗 • 国际标准方案：ATRA+含蒽环类药物的化疗方案 32

  32. 高三尖杉酯碱在APL中的应用 APL确诊 中低危组 高危组 ATRA+HHT ATRA+DNR ATRA+HHT、DNR ATRA+AS2O3 +DNR(IDA) 缓解后分组强化治疗、CNSL的预防 维持治疗

  33. (一)中/低危组APL的治疗

  34. ATRA+HHT诱导治疗组： ATRA 30mg/m2/d 口服 连用4-6周 HHT 2mg/m2/d(ATRA治疗开始第3－5天开始)，连用7天 巩固治疗： (每疗程化疗均加用1－2周的ATRA，30mg/m2/d) I HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，第1-6天， Ara-C 100mg/M2/天，第1-6天。 II HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，第1-6天， Ara-C 100mg/M2/天，第1-6天。 III HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注，第1-6天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天。

  35. ATRA+HHT诱导治疗组： ATRA 30mg/m2/d 口服 连用4-6周 DNR 45mg/m2/d(ATRA治疗开始第3－5天开始)，静脉滴注，连用3天(或总量拆分为4－5天应用)。或去甲氧柔红霉素(IDA)8-12mg/m2/d。 巩固治疗：(每疗程化疗均加用1-2周的ATRA，30mg/m2/d) I DA方案：DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天 II DA方案 同第I疗程 III MA方案：米托 8mg/M2/天，静脉滴注，第1-3天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天

  36. ATRA+HHT+DNR诱导治疗组： ATRA 30mg/m2/d，连用4-6周 DNR 45mg/m2/d，静脉滴注，连用3天 HHT 2mg/m2/d， 静脉滴注 连用7天 巩固治疗：(每疗程化疗均加用1-2周的ATRA，25mg/m2/d) I HAD方案 HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注，第1-6天， DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天 Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天。 II HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注，第1-6天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天。 III DA方案 DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天

  37. (二)高危组APL的治疗 • 诱导治疗：ATRA+AS2O3+DNR(或IDA) 怀疑APL时即开始ATRA治疗，获得遗传学证据后开始加用三氧化二砷(AS2O3)。 ATRA 30mg/m2/d，连用4-6周 AS2O3 0.15mg/Kg/d(或10mg/d)， 连用4周。 DNR 45mg/m2/d(ATRA治疗后第3－5天开始)，连用3天(或总量拆分为4－5天应用)或去甲氧柔红霉素8mg/m2/d(ATRA治疗后第3－5天开始)。

  38. 巩固治疗： (每疗程化疗均加用1－2周的ATRA，30mg/m2/d) I DA方案 DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天， Ara-C 1.0g/M2/q12h，第1-3天 II DA方案 DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天， Ara-C 1.0g/M2/q12h，第1-3天 III MA方案 米托蒽醌 8mg/M2/天，第1-3天， Ara-C 100mg/M2/天，第1-6天

  39. 中枢神经系统白血病： 达完全缓解后即应开始中枢神经系统白血病的预防(即行鞘内注射)。 鞘内注射药物：MTX 10mg、Ara-C 50mg、Dex 5-10mg，共4－6次，在巩固治疗过程中完成。

  40. 维持治疗(四组一致) • ATRA 30mg/m2/d 口服2周/月，休2周 • 6-MP 60-70mg/m2/d(100mg/d) 口服 1周-2周 MTX 15-20 mg/m2 口服 第8天。休2周 • 砷剂： (1)每5个月予白血康(复方黄黛片)一周期：6-8片/次，3次/日，连续1个月。 或(2)AS2O3 0.15mg/Kg/d(或10mg/d)，连用2周。 • 休两周，查肝功能后重复(1)、(2)，直至达完全缓解后两年结束。

  41. 初步结果 • 病例： 2004年10月至2010年10月30日收治的115例初治APL患者。随访截止至2011年3月31日，中位随访时间33.13月(3.08－77.34)月 115例患者进行诱导治疗，其中113例患者完成诱导治疗可以判断疗效，113例患者均达形态学缓解，CR率100%，达CR的中位时间31.9(22-43)天。

  42. 临床特征

  43. HHT组与DNR组治疗情况对比分析

  44. HHT组 DNR组OS 3年、5年 87% 98%EFS 3年 80% 90% 5年 80% 71%

  45. 小 结

  46. 谢 谢 大 家！

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