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消化道肿瘤化疗

消化道肿瘤化疗. 概 况. 消化道肿瘤占全部肿瘤的发病率和死亡率的 50% 以上 除手术以外 , 化疗仍是消化道肿瘤治疗的重要手段 之一 化疗仅起中等作用 ( 结直肠癌 , 胃癌 ) 或起很小作用 ( 肝癌 , 胰腺癌 ). 消化道肿瘤化疗. 恶性肿瘤化疗的细胞动力学 抗肿瘤药物分类 消化道肿瘤的化疗方式 化疗的实施 实体瘤的疗效标准 化疗毒性作用及处理 化疗的禁忌症 化疗方案简介. 恶性肿瘤细胞增殖动力学. 无增殖能力细胞. G2. 2h. 1~2h. M. S. 死亡. 2~30h.

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  1. 消化道肿瘤化疗

  2. 概 况 • 消化道肿瘤占全部肿瘤的发病率和死亡率的50% • 以上 • 除手术以外, 化疗仍是消化道肿瘤治疗的重要手段 • 之一 • 化疗仅起中等作用(结直肠癌, 胃癌)或起很小作用 • (肝癌,胰腺癌)

  3. 消化道肿瘤化疗 • 恶性肿瘤化疗的细胞动力学 • 抗肿瘤药物分类 • 消化道肿瘤的化疗方式 • 化疗的实施 • 实体瘤的疗效标准 • 化疗毒性作用及处理 • 化疗的禁忌症 • 化疗方案简介

  4. 恶性肿瘤细胞增殖动力学 无增殖能力细胞 G2 2h 1~2h M S 死亡 2~30h G0 hs~ds G1 暂不分裂的细胞 (肿瘤复发根源) 增殖周期中细胞 (使肿瘤增大)

  5. 抗肿瘤药物的分类 • 传统分类法 • 从细胞动力学角度分类

  6. 传统分类法 • 烷化剂:具有活泼的基团,可取代各种亲核基团,发生烷化作用,从而杀伤细胞. • 氮芥类及其衍生物 --- 环磷酰胺、氮芥、消瘤芥 • 亚硝脲类 --- 卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲 • 乙烯亚胺类 ---塞替派及三亚胺嗪 • 甲烷磺酸酯类---马利兰 • 甲基化剂 --- 丙卡巴肼、达卡巴嗪 • 酰化剂 ---乙亚胺、丙亚胺 • 抗代谢药物:为细胞生理代谢的结构类似物，干扰细胞正常代谢过程，抑制细胞增殖. • 叶酸拮抗剂 --- 甲氨碟呤 • 嘧啶拮抗剂 --- 5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶脱氧核苷 • 嘌呤拮抗剂类 --- 巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、6-硫鸟嘌呤

  7. 传统分类法 • 抗生素类: • 放线菌素类 --- 放线菌素D、C • 光神霉素类 --- 普卡霉素、色霉素A3 • 蒽环类抗生素 --- 阿霉素、柔红霉素、吡柔比星 • 丝裂霉素类 --- 丝裂霉素 • 博莱霉素类 --- 博莱霉素、平阳霉素 • 其它 --- 链脲菌素，链黑霉素

  8. 传统分类法 • 植物类：可抑制RNA合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微小管的蛋白装配，干扰增殖细胞的纺锤体的生成，从而抑制有丝分裂，导致细胞死亡. • 长春碱类 --- 长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺 • 三尖杉脂碱类 --- 三尖杉碱、、高三尖杉脂碱 • 喜树碱类 --- 喜树碱、羟基喜树碱、依立替康、拓扑替康 • 紫杉醇类 --- 紫杉醇及多烯紫杉醇 • 鬼臼毒素类 --- 鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙 • 苦木内脂类 --- 雅胆子素 • 多糖类 --- 芸芝多糖、香菇多糖 • 其它 --- 美登素、榄香烯乳、康莱特

  9. 传统分类法 • 激素类： • 雌激素 --- 已烯雌酚、炔雌醇 • 孕激素 --- 甲羟孕酮、甲地孕酮 • 抗雌激素 --- 他莫昔酚、羟三苯氧胺 • 肾上腺皮质激素 • 其它: • 铂类化合物 --- 顺铂、卡铂及草酸铂 • 去甲斑螯素

  10. 从细胞动力学角度分类 • 细胞周期非特异性药物(CCNSA) • 细胞周期特异性药物(CCSA)

  11. 细胞周期非特异性药物 • 能杀死各时相的细胞,包括G0期 • 烷化剂、抗癌抗生素和激素类 • 也可能对细胞周期中的某一时相有更为突出的影响 • 作用特点是呈剂量依赖性 • 大剂量间隙给药

  12. 细胞周期特异性药物 • 杀伤处于增殖期的细胞，G0期细胞对其不敏感 • 在增殖期细胞中，S期和M期细胞对其更为敏感 • 包括抗代谢药（S期）和植物碱类药（M期） • 作用特点是呈给药时机依赖性 • 小剂量持续给药

  13. 化疗药物对肿瘤细胞的杀伤都服从一级动力学的原理,即只能按一定比例而不能全部杀死肿瘤细胞化疗药物对肿瘤细胞的杀伤都服从一级动力学的原理,即只能按一定比例而不能全部杀死肿瘤细胞

  14. 消化道肿瘤化疗方式 • 全身化疗 • 晚期或播散性癌症的全身化疗包括治疗性和姑息性化疗 • 辅助化疗: 指在采取有效的局部治疗(手术或放疗)后,主要针对可能的微小转移，防止复发转移所进行的化疗; 通常在手术后4周开始 • 新辅助化疗：指局限性肿瘤可使用局部治疗手段者，在术前或放疗前先期使用化疗

  15. 消化道肿瘤化疗方式 • 局部化疗 • 腔内化疗 • 动脉内安置植入式皮下给药装置/导管介入的区域性灌注化疗 • 经肝门静脉植管化疗 • 肝动脉化疗(TAI)及肝动脉栓塞(TAE) • 瘤体内注射化疗

  16. 化疗的实施 • 单剂化疗 • 小剂量持续给药: • 细胞周期特异性药物作用特点呈给药时机依赖性; 杀伤肿瘤细胞的效果也与剂量呈正比,但达到一定剂量往往不再提高疗效. • 此种治疗方式的疗效较低,很少见到完全缓解,易产生耐药性,已被联合化疗所替代. • 周期性及间隙性大剂量给药: • 细胞周期非特异性药物的作用特点呈剂量依赖性,即疗效与剂量呈正比. • 优点: 药物强有力地杀伤肿瘤细胞的同时,使宿主在两个治疗间隙中得到恢复.从而提高疗效,减少毒性. • 注意点: 有效剂量与毒性剂量差的范围很小

  17. 化疗的实施 • 联合化疗 • 是指两种或两种以上的不同种类的抗癌药物的联合应用,旨在取得多种药物杀伤细胞的协同作用,减少或延缓耐药性的出现,分散毒性出现的时间及靶器官,而使毒性不增加或减低.

  18. 联合化疗---原理 • 药物作用的相加或互补 • 同时应用多种药物抑制某一酶系中前后互应的多种酶,而阻断生物合成的多种不同的部位,称序贯阻断 • 用多种药物同时阻断两种或多种酶系对同一代谢的生物合成,称同时阻断. • 多种药物中某种药物阻断合成大分子酶的活性,而另外的药物破坏大分子的结构,称互补抑制. • 如: 阿糖胞苷---大分子酶的活性 • 烷化剂 ---大分子的结构 • 第一种药物进入机体后,可使细胞摄入第二种药物的量增加. 如长春新碱可使甲氨碟呤进入细胞的量增加

  19. 联合化疗---原理 • 减低毒性作用 • 是提高化疗疗效重要的关键问题之一. • 途径: • 几种药物毒性作用的靶器官不同. • 即使几种药物的毒性作用于同一靶器官,但毒性作用的时间不同,而不增加靶器官的毒性作用的强度. • 毒性作用的相互消除或减弱. 四氢叶酸可使大剂量甲氨蝶蛉的毒性消除 巯基化合物可降低烷化物的毒性

  20. 联合化疗---原理 • 细胞动力学与联合用药 • 肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性与其所处的细胞周期的时项密切相关. • 细胞周期特异性药物的时相特异性各异;细胞周期性非特异性药物在杀伤所有时相的瘤细胞的同时,其中一些药物又对某一时相的细胞具有更强的敏感性. • 联合用药 --- 具杀伤作用的细胞周期的时相和强度

  21. 联合化疗---原理 • 肿瘤细胞的异质性与联合用药 • 异质性: 即一个原发灶的肿块由不同细胞亚群组成,各个不同细胞亚群的药物敏感性不同. --- “天然抗药性” • 单一药物治疗往往只能杀灭其中敏感的瘤细胞亚群,联合化疗可增加敏感的细胞亚群数.

  22. 联合化疗---原则 • 选用的药物,一般须在单一用药时有效. 只在已知有增效作用的 • 情况下,方可选用单用时无效或低效的药物 • 各种药物之间的作用机制及作用于细胞周期的时相各异 • 各种药物之间有可能互相增效 • 毒性的靶器官不同,或虽作用于同一靶器官,但作用的时间不同 • 各种药物之间无交叉抗药性

  23. 联合化疗---序贯给药 • 二种或多种不同药物有时并不是同时给药,而是间隔一定的时间, 序贯或交替投给. • 先以细胞周期非特异性药物大量杀灭特异时相的瘤细胞,显著减少瘤细胞的总数,使增殖比率增大,此时再投给细胞周期特异性药物. • 序贯给药可明显提高疗效

  24. 疗效评定 • 肿瘤客观有效率: WHO vs RECIST • 生活质量(Quality of life, QOL)评估: PS评级,QOL综合评级及治疗相关症状的缓解 • 有效缓解期(Progression – free survival, PFS): 判定有效者(PR或CR)之日至病灶进展的时间 • 疾病进展时间(Time to progression, TTP): 从患者开始治疗日至病灶出现进展的时间 • 生存期(Overall survival, OS): 从患者入组治疗日至死亡或失访时间

  25. 实体瘤的疗效标准: WHO vs RECIST 疗效 WHO RECIST CR 肿瘤完全消失,4周以上 同左 PR 面积总和缩小50%以上,4周以上 长径和缩小30%以上,4周以上 SD 缩小PR以下,增大PD以下 同左 PD 面积总和增大25%以上,新发病灶 长径和增大20%以上,新发病灶 • CR,PR, SD均不得出现新发病灶 • 以CR+PR判为有效 • RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (NCI, 2000)

  26. 患者体力状况(Performance status, PS)评分标准 Karnofsky (KPS) Zubrod-ECOG-WHO(ZPS) • 正常,无症状及体症 0 正常活动 • 90 能进行正常活动,有轻微症状及体症 1 有症状,但几乎完全可自由活动 • 80 勉强可进行正常活动,有一些症状或体症 • 70 生活可自理,但不能维持正常生活或工作 2 有时卧床,但白天卧床时间不超过 • 60 有时需人扶助,但大多数时间可自理 50% • 50 常需人照料或药物治疗 3 需要卧床,卧床时间白天超过50% • 40 生活不能自理,需特别照顾与治疗 • 30 生活严重不能自理 4 卧床不起 • 20 病重,需住院积极支持治疗 • 10 病重,临近死亡 • 0 死亡 5 死亡

  27. 化疗毒性作用及处理

  28. 抗癌药物的不良反应分类 即刻反应 早期反应 中期反应 后期反应 过敏性休克 恶心,呕吐 骨髓抑制 皮肤色素沉着 心律不齐 发热 口炎 重要脏器损伤 注射部位疼痛 过敏反应 腹泻 重要系统损伤 流感样综合症 脱发 生殖系统毒性 膀胱炎 周围神经炎 内分泌改变 致畸胎作用 反射消失 肠麻痹 免疫抑制

  29. 急性,亚急性,慢性毒性 • 急性毒性: 用药后1~2周内的毒副作用 • 亚急性毒性: 2周~3月的毒副作用 • 慢性毒性: >3月的毒副作用 • 新药研究时须行本项分类的实验 • WHO: <3月和>3月

  30. 毒性反应分级--- Karnofsky 分级 内容 (+) 轻度反应,不需要治疗 (++) 中度反应,需要治疗 (+++) 严重反应,威胁生命,但可恢复 (++++) 严重反应,直接致死或促进死亡 WHO分级: 0~IV级

  31. 消化道毒性 • 恶心,呕吐: • 是化疗最常见的不良反应之一,呕吐是患者最恐惧的毒性,其次是恶心. • 分类 • 急性呕吐: 应用抗癌药物后24小时发生的呕吐,多在细胞毒药 • 物用后1~2小时内出现 --- 最常见 • 迟发性呕吐: >24小时发生,有时可持续数日 • 预期性呕吐: 应用抗癌药之前发生的呕吐 • 全身用药>局部用药; 动脉>静脉>肌注>腹腔>胸腔>外用

  32. 消化道毒性 • 治疗策略 • 传统抗呕吐药(非5-羟色胺受体拮抗剂): • 胃复安,多潘立酮,激素,镇静药 • 5-羟色胺受体拮抗剂: 恩胆西酮(8mg), 格拉司琼(3mg) • 用法: 化疗前10~20 min • 迟发性呕吐: 5-羟色胺受体拮抗剂(有效率<20%)+激素 • 预期性呕吐: 传统抗呕吐药及5-羟色胺受体拮抗剂无效 • 加强心理护理,重视第一次化疗时的止吐治疗

  33. 消化道毒性 • 腹泻 • 常见: 5-Fu、MTX、Ara-C、ADM、Vp-16、CPT等 • 治疗策略 • >5次或血性腹泻时 --- 停止化疗 • 应用止泻剂: 易梦停等 • 抗感染 • 补足营养,维持水,电解质平衡

  34. 造血系统毒性--- WBC下降 常用抗癌药所致WBC减少及恢复状况 药物 WBC达最低值时间(天) 恢复至正常时间(天) 5-FU 7~14 7~10 泰素帝 7~14 7~10 紫杉醇 10~14 7~10 DDP 10~14 10~14 CBP 10~14 10~14 VP-16 10~14 10~14 CPT-11 10~14 7~10 ADM 10~14 7~10 MMC 21~28 7~14

  35. 造血系统毒性--- WBC下降 • 治疗策略 • G-CSF(粒细胞集落刺激因子)和GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)的应用

  36. G-CSF/GM-CSF的靶细胞及其主要作用 • 前驱细胞的作用 • G-CSF可缩短多能干细胞的休止期(G0期),诱导其进入细胞周期,促进造血干细胞向中性粒细胞分化,增殖,成熟的所有过程. GM-CSF是以较未成熟的前驱细胞为靶细胞的造血因子,较之G-CSF更具广泛的生物学作用, 但对中性粒细胞系的作用,仍以G-CSF特异而且迅速. • 成熟中性粒细胞的作用 • G-CSF作用于成熟中性粒细胞,可延长其寿命,促进其活性酶产生能力 • GM-CSF作用与G-CSF相仿 • 动员作用 • G-CSF可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入外周血液循环. • GM-CSF也可增加中性粒细胞数,但与G-CSF相比,其动员作用不显著

  37. G-CSF/GM-CSF的用法 • 一般而言,在化疗结束后24~72小时开始给予,持续到中性粒细胞超过10x109/L. • 剂量: 5~10µg/kg/d. • G-CSF: 吉粒芬, 惠尔血 75 µg/支 • GM-CSF: 吉赛欣, 特尔粒 75 µg/支, 150 µg/支 • 停药后至少48小时才可进行下一疗程的化疗 • 不宜与化疗及放疗同时进行 • 主要副作用是骨痛,其它如发热,头痛,肌肉酸痛,多能耐受

  38. 造血系统毒性 • 贫血: 输血及促红细胞生成素(EPO) • BPC下降: • 导致WBC下降的药大多同时引起BPC下降,一般下降程度较WBC下降轻(健择除外),很少成为剂量限制性毒性. • BPC减少为剂量限制性毒性的药物: 卡铂,健择等. • MMC反复应用时常可导致慢性BPC减少症. • 预防策略: 输注BPC及应用造血生长因子

  39. 心脏毒性 • 具心脏毒性的抗癌药物很多，尤以蒽环类抗癌抗生素为常见 • 最大累积剂量: • 阿霉素 550 mg/m2 • 表阿霉素 1000 mg/m2 • 非蒽环类抗癌的心脏毒性发生率低,后果轻 • 包括: CTX, MMC, 氟尿嘧啶,紫杉醇

  40. 肝脏毒性 • 肝脏损害的形式: • 肝细胞损伤坏死 --- 抗代谢药物为常见(MTX,巯基嘌呤) • 肝纤维化病 --- 长期接受化疗者多见(小剂量MTX) • 静脉闭塞 --- Ara-C, CBP, 6-MP, AZP • 相关药物: • MTX, 6-MP, AZP,5-FU, 亚硝脲类,阿霉素,MMC, 紫杉醇,泰素帝, DDP,CBP

  41. 肾脏毒性 • 相关药物: • DDP, MTX, MMC,CTX,亚硝脲类及VCR • DDP肾毒性的预防对策 • HD DDP: ≥50mg 应水化. • DDP应用前后6小时,尿量>150~200ml/h

  42. 神经系统毒性 • 常见药物: • 异环磷酰胺, 卡铂, DDP,草酸铂, MTX, 紫杉醇,泰素帝,阿糖胞苷, VCR, 氟尿嘧啶等. • 草酸铂主要引起外周感觉神经病变 --- 肢端感觉减退/感觉异常,伴或不伴有痉挛,常为寒冷所触发,发生率达85%~95%.停药后缓解.

  43. 化疗的禁忌症 • 全身营养状态差，有恶液质或生存时间估计少于2个月的患者 • 外周血白细胞低于4000/mm3，血小板低于10万/ mm3，或既望的多疗程化疗或放射治疗使白细胞或血小板数低下者 • 有骨髓转移或既望曾广泛对骨髓照射而进行的放射治疗者 • 严重肝肾功能障碍者

  44. 胃癌化疗方案

  45. AGC全身化疗方案构成 • ５-Fu为化疗主体－－－老药新用（LV/5F-u,5-Fu CIV),衍化新药(CAPE,S-1) • ５-Fu＋Pts(铂类)是AGC联合化疗的基础 • 含蒽环类三联方案

  46. ５-Fu治疗四十年演进 ５-Fu主导AGC治疗四十年 年代 １９６０～１９８５ １９８５～１９９０ １９９０～ ２０００～ 5Fu应用 5Fu I.V.Drip 5Fu b. LV/5Fu CIV FP+EPI,Taxanes,CPTs 40% >50% RR% 15% 30% 衍化新药 FT-207 UFT,5’-DFUR S-1, CAPE 口服新药联合化疗 FP: 5-FU+CDDP, b(bolus), CIV(continuous intravenous infusion)

  47. 5-Fu类是AGC化疗主药 I.V.占 1９% 含5-Fu类 占76% LV/5-Fu I.V.或CIV 占81% 统计自 ASCO 2000~2002 ESMO2001 IGCC2001

  48. 5-Fu应用新进展之一---LV生化调节增效 • 外源输入LV使5-Fu抑制TS增强 LV(CF, FA) 5,10-CH FH 2 4 + 5-Fu FdUMP + TS (胸苷合成酶) dUMP dTMP DNA Cell

  49. 5-Fu应用新进展之一---LV生化调节增效 • LV/5-Fu合理给药方法 • LV I.V. 2h达峰值，维持2h • 5-Fu I.V.后5~10min即达峰值，至60~120min下降 • 合理用法: LV先入,5-Fu后入 • LV: I.V.2h, 5-Fu: bolus (b.) • 标准方法(Mayo Clinic) • LV 20mg/m2 b. 5-Fu 425 mg/m2 b. • LV 200mg/m2 I.V. 2h, 5-Fu 370 mg/m2 b.

  50. 5-FU治疗新进展之二---CIV • CIV增强5-FU细胞毒性作用 • 5-FU属于CCSA类药，只作用于细胞周期S期，半衰期仅10~20min, I.V.或滴注细胞毒作用差，5-FU CIV持续24h输注，使肿瘤细胞与5-FU接触时间延长，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加强, 5-FU日剂量提高2~3倍（600~1000mg/m2 CIV24h; ５-Fu I.V. 370~425mg/(m2.d), 而每小时最大血浓度CIV<I.V.,不良反应CIV轻． • 5-FU CIV常用剂量： • 600~1500mg/m2 CIV 24h x 2d,q2w • 300~800mg/m2 CIV 24h x 5d, q3w • RR%: 47%~67%

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