第四章固体制剂

第四章固体制剂

第一节概述 • 片剂──→崩解（裂碎成小颗粒）──→药物从小颗粒中溶出──→ • 胃肠液中的药物溶液──→药物从胃肠粘膜吸收进入血液循环──→ • 分布于各个组织器官──→发挥治疗作用

对于片剂和多数固体剂型（如散剂、胶囊剂等）来说，下述Noyes－Whitney方程可说明剂型中药物溶出的规律。Noyes－Whitney方程的形式是： • dC/dt= kS(Cs-C)（4-1） • 式中：dC/dt──溶出速度；k──溶出速度常数；S──溶出质点暴露于介质的表面积；Cs──药物的溶解度； C ──药物的浓度。

①可采用药物微粉化的方法来增加表面积S，从而加快药物的溶出速度。①可采用药物微粉化的方法来增加表面积S，从而加快药物的溶出速度。 • ②制备研磨混合物 • ③制成固体分散物： • ④吸附于“载体”后压片

第二节散剂 • 散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服，其分类有如下三种方法： • ①按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂； • ②按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散； • ③按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。 • 口服散剂——细粉 • 儿科用及局部用散剂——最细粉 • 眼用散剂——极细粉

散剂具有以下一些特点： • ①粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快； • ②外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用； • ③贮存、运输、携带比较方便； • ④制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。

散剂的制备 • 物料前处理→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装储存

粉碎的含义 • 借助机械力或其他方法将大块固体物质碎成规定细度的操作过程。粉碎的目的 • ①便于调剂和服用。 • ②便于提取，有利于有效成分的浸出或溶出。 • ③增加药物的表面积，促进药物的溶解与吸收，提高生物利用度。 • ④为制备多种剂型奠定基础。如：散剂、混悬液、片剂、丸剂等。

粉碎的方法 • 单独粉碎与混合粉碎 • 干法粉碎与湿法粉碎 • 低温粉碎

粉碎的器械 • （1）研钵一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成。 • （2）球磨机在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。

（3）流能磨（Fluid-energy mills） 流能磨系利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用 • 流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。 • 由于粉碎过程中高压气流（170 kPa～2070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量，

筛分的含义与目的 • 含义：借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。 • 目的：获得较均匀的粒子群。 • 筛分设备： • 摇动筛 • 振动筛

药筛 • 作用：粉末分级、混合 • 种类：编织筛、冲眼筛 • 目：每英寸长度上的筛孔数目。 • 粉末的分等：最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉。

混合方法 • 搅拌混合 • 研磨混合 • 过筛混合

混合机理 • 切变混合：由于粉粒体各层之间的速度差而发生的各粉粒层之间的剪切分离，伴随发生的混合。研磨混合 • 对流混合：由于容器自身或浆叶的旋转造成粉粒体大范围从一处向另一处移动。V形混合筒 • 扩散混合：由于相邻粉粒体相互交换位置而引起的局部混合。搅拌混合

混合设备 • 槽形混合机 • 混合筒 • 双螺旋锥形混合机

混合与分剂量 • ①组分的比例 • ②组分的密度 • ③组分的吸附性与带电性

④含液体或易吸湿性的组分 散剂中若含有这类组分，应在混合前采取相应措施，方能混合均匀。 • a.如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），则可用等摩尔无水物代替； • b.若是吸湿性很强的药物（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装； • c.若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。

⑤含可形成低共熔混合物的组分 将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称做低共熔现象。

二、散剂的质量要求 • 1. 粒度：取供试品10g，精密称定，置七号筛，筛上加盖，并在筛下配有密合的接受容器。照粒度分布法检查，精密称定通过筛网的粉末重量，应不低于95%。 • 2. 外观均匀度：取供试品适量，置光滑纸上平铺5cm2 ,将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑。 • 3. 干燥失重：取供试品适量照干燥失重法测定，在105℃干燥至恒重，除另有规定外，减失重量不得超过2.0%。 4.水分: 取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过9.0％。 5.装量差异:单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异限度应符合规定

第三节颗粒剂 • 颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂，一般可分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。 • 特点是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快

二、颗粒剂的制备 • 1.制软材(捏合) • “握之成团，轻压即散” • 2.制湿颗粒 • 3.颗粒的干燥 • 4.整粒与分级 • 5.质量检查与分剂量

质量检查 粒度：除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能通过1号筛和能通过5号筛的颗粒和粉末总和不得过15％。干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定外，不得超过2.0％水分：不超过6.0%. 溶化性：取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定。

第四节片剂 • （一）片剂的概念和特点 • 片剂（Tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如：长胶囊形、三角形等）。

从上述片剂的概念中可以明显的看出片剂的特点：从上述片剂的概念中可以明显的看出片剂的特点： • 第一，运输、贮存及携带、应用都比较方便，这正是片剂突出的特点之一； • 第二，产品的性状稳定，剂量准确，成本及售价都较低； • 第三，如下所述，可以制成不同类型的各种片剂，例如：分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片及口含片等，也可以制成两种或两种以上药物的复方片剂，从而满足临床医疗或预防的不同需要。 • 缺点：

（二）片剂的分类 • l．普遍压制片（Compressed tablets） • 普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的、未包衣的普通片剂（与下述的包衣片相对而言，亦称其为素片或片芯），如磺胺嘧啶片、复方乙酰水杨酸片等，片重一般为0.1g～0.5g，服用时以水送下，经胃肠道吸收而发挥其治疗作用。

2 包衣片（Coated tablets） • 包衣片是在上述普遍压制片的外表面包上一层衣膜的片剂， • （1）糖衣片（Sugar coated tablets）（2）薄膜衣片（Film coated tablets） • （3）肠溶衣片（Enteric coated tablets）

3．泡腾片（Effervescent tablets） • 泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂。 • 4．咀嚼片（Chewable tablets） • 是在口中嚼碎后再咽下去的片剂， • 5．多层片（Multilayer tablets） • 多层片是指由两层或多层构成的片剂，一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药物或辅料，

6．分散片（Dispersible tablets） • 分散片是遇水迅速崩解并均匀分散的片剂（在21℃±1℃的水中3分钟即可崩解分散并通过180μm孔径的筛网）， • 7．舌下片（Sublingual tablets） • 舌下片是指专用于舌下或颊腔的片剂，药物通过口腔粘膜的快速吸收而发挥速效作用。 • 8．口含片（Buccal tablets） • 口含片是指含在口腔内缓缓溶解而发挥治疗作用的片剂，可在局部产生较高的药物浓度从而发挥较好的治疗作用，

9．植入片（Implant tablets） • 植入片是指埋植到人体皮下缓缓溶解、吸收的片剂，一般长度不大于8mm的圆柱体，灭菌后单片避菌包装； • 10．溶液片（Solution tablets） • 溶液片是指临用前加水溶解成药物溶液后而使用的片剂 • 11．缓释片（Sustained release tablets）或控释片（Controlled release tablets） • 缓释片（或控释片）是指能够延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂

（三）片剂的质量要求 • 根据药典附录“制剂通则” 的规定，对片剂的质量要求从总体上看主要有以下几个方面： • ①硬度适中；②色泽均匀，外观光洁；③符合重量差异的要求，含量准确；④符合崩解度或溶出度的要求；⑤小剂量的药物或作用比较剧烈的药物，应符合含量均匀度的要求；⑥符合有关卫生学的要求。

二、片剂的常用辅料 • （一）稀释剂（Diluents） • （二）粘合剂（Adhesives） • （三）崩解剂（Disintegrants） • （四）润滑剂（Lubricants）

（一）稀释剂（Diluents） • 稀释剂（或称为填充剂，Fil1ers）的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片； • 常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等； • 由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上， • 如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。

1．淀粉 • 比较常用的是玉米淀粉， • 它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好,可压性差。 • 常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用 • 因为淀粉的可压性较差，若单独使用，会使压出的药片过于松散。

2．糖粉 • 糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末， • 优点：粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观， • 缺点：吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难。 • 除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。

3．糊精 • 糊精是淀粉水解中间产物的总称， • 化学式：（C6H10O5）n·XH2O， • 水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。 • 具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶出迟缓； • 在含量测定时如果不充分粉碎提取，将会影响测定结果的准确性和重现性， • 很少单独大量使用糊精作为填充剂，常与糖粉、淀粉配合使用。

4．乳糖 常用含有一分子水的结晶乳糖（即α-含水乳糖），无吸湿性，可压性好，性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的药片光洁美观； • 由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。 • 在国外应用非常广泛。 • 但因价格较贵，在国内应用的不多。 • 替代物淀粉:糊精:糖粉=7:1:1

5．可压性淀粉 • 预胶化淀粉（Pregelatinized starch）， • 国产可压性淀粉是部分预胶化的产品（全预胶化淀粉又称为α-淀粉），与国外Colorcon公司的Starch RX1500相当。 • 可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。

6．微晶纤维素 • 微晶纤维素（Microcrystalline cellulose， MCC）是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素。 • 具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大硬度，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。 • 国外产品的商品名为Avicel，根据粒径不同有若干规格。 • 国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。 • 片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。

7．无机盐类 • 主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。 • 硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。 • 主要用作片剂的填充剂,挥发油的吸收剂.

8．甘露醇 • 甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片， • 价格稍贵，常与蔗糖配合使用。

（二）粘合剂（Adhesives） • 某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所加入的液体称为湿润剂（moistening agents）； • 药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。

润湿剂 • 1．蒸馏水 • 蒸馏水是一种湿润剂。 • 2．乙醇 • 乙醇也是一种湿润剂。可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。 • 中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。

粘合剂 • 3．淀粉浆 • 淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%～15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。 • 冲浆是将淀粉混悬于少量（1～1.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成； • 煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。

4．羧甲基纤维素钠 • 羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na）用作粘合剂的浓度一般为1%-2%，其粘性较强，常用于可压性较差的药物， • 但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。

5．羟丙基纤维素 • 羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%～77.5% • （其羟丙基含量为7%～19%的低取代物称为低取代羟丙基纤维素，即L-HPC，见崩解剂）本品既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。

6．甲基纤维素和乙基纤维素 • 甲基纤维素和乙基纤维素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分别是纤维素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%或乙氧基44.0%～51.0%。 • 甲基纤维素具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用。

乙基纤维素不溶于水，在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大，乙基纤维素不溶于水，在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大， • 可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。 • 目前，常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。

7．羟丙甲纤维素 • 羟丙甲纤维素（Hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC）是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为粘性溶液,故亦常用其2%～5%的溶液作为粘合剂使用。 • 制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5～l/3的热水（80℃～90℃）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%～80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。

8．其它粘合剂 • 5%～20%的明胶溶液， • 50%～70%的蔗糖溶液， • 3%～5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液

第四章 固体制剂