Carbapenemici

1. Carbapenemici I carbapenemici sono antibiotici β-lattamici dotati di un’unica struttura del nucleo, ove all’atomo di zolfo è stato sostituito un atomo di carbonio e l’anello a 5 atomi è insaturo. Sono derivati dall’acido olivanico (sintetizzato nel 1976) che è un inibitore delle β-lattamasi.

2. Carbapenemici Nel 1978 è stata isolata la tienamicina, prodotta da Streptomyces cattleya, un composto che è risultato chimicamente molto instabile, mentre il suo derivato ottenuto l’anno seguente (1979) N-formidoil-tienamicina nota come imipenem, è entrato in uso da tempo. Successivamente è stato commercializzato il meropenem, elaborato nel 1987.

4. Carbapenemici I carbapenemici sono i farmaci che esprimono il più ampio spettro antibatterico in vitro non solo nell’ambito dei β-lattamici, ma anche includendo le altre classi di antibiotici. Essi infatti inibiscono molti cocchi aerobi ed anaerobi nonché un gran numero di specie gram-negative.

5. Carbapenemici La potenza in vitro dei carbapenemici si osserva nei confronti dei microorganismi produttori di β-lattamasi a spettro esteso o che mostrano resistenze multiple ad altri antibiotici, su questi patogeni i carbapenemici dimostrano attività antibatterica.

6. Carbapenemici Sono invece considerati resistenti E. faecium, S. maltophilia, B. cepacia, gli stafilococchi resistenti all’oxacillina (meticillina), corinebatteri e i patogeni intracellulari.

7. The enhanced activity of carbapenems is dueto several factors are smaller molecules than cephalosporins and are zwitterions (i.e. they have both positive and negative charges in solution), both of which properties facilitate rapid penetration across the Gram-negative outer membrane have high affinity for essential penicillin-binding proteins (PBP-2, PBP-4, PBP-3 and PBP-1b) from a broad range of bacteria are resistant to a broad range of -lactamases from Gram-positive and Gram-negative bacteria.

8. Carbapenemici La selezione spontanea di microorganismi resistenti ai carbapenemici appare inoltre un evento molto raro. Sono dotati di una veloce capacità di ingresso nei batteri ed una immediata ed alta affinità con il bersaglio.

9. Carbapenemici Parenterali Imipenem, meropenem, panipenem, biapenem, doripenem (S-4661), ertapenem, lenapenem, Tomopenem (CS-023), razupenem (PZ-601), E 1036, E-1010 e BMS-181139. J-111,347, SM 197436 Orali Tebipenem, sanfetrinem, DZ-2640, CS-834 e GV-129606

12. Doripenem Doripenem (S-4661), è un carbapenemico ad ampio spettro caratterizzato da notevole stabilità alle -lattamasi e resistenza all’inattivazione della diidropeptidasi renale. La sua attività è simile a quella di imipenem o ertapenem nei confronti dei cocchi gram-positivi e come meropenem sui ceppi gram-negativi ma 2- 4 volte superiore a imipenem su questi ultimi batteri

13. Doripenem 1. high affinity for PBP targets that are species-specific (PBP3 in P. aeruginosa, PBPs 1, 2 and 4 in S. aureus, PBP2 in E. coli 2. bactericidal action 3. a post antibiotic effect of 1.8 h (in vitro) to 4.3 h (in vivo) for P. aeruginosa 4. influx in Gram-negative species by OprD channels with efflux sensitivity via the MexAB-OprM system 5. pharmacokinetic parameters resembling meropenem 6. low risk of convulsive side effects 7. stability to wide variety of -lactamases 8. high level stability to human recombinant dehydropeptidase-I 9. clinical success from human trials in Japan

15. Panipenem Panipenem (RS-533), introduced into clinical practice in Japan in 1993, was the second approved carbapenem. It is susceptible to hydrolysis by DHP-I and thus requires the co-administration of an inhibitor of this enzyme, betamipron. This drug, is approved in Japan, China and South Korea. Broad spectrum of activity similar to imipenem but poor activity against P. aeruginosa, S. maltophilia and E. faecium

16. Panipenem

17. Ertapenem Ertapenem (formerly MK-0826 and L-749, 345) is a carbapenem that shares the broad spectrum of imipenem and meropenem against Enterobacteriaceae, Gram-positive organisms, and anaerobes, but is less active against non-fermenters Carbon 1 carries a -methyl group, protecting against hydrolysis by renal dehydropeptidase I. Ertapenem has a trans hydroxyethyl on the 6-position and this configuration is critical to -lactamase stability in carbapenems.

18. Ertapenem Like meropenem, ertapenem binds most strongly to penicillin binding protein (PBP-2) of E. coli, as compared to PBP-3, and has good affinity also for PBP-1a and 1b In contrast, imipenem binds primarily to PBP-2, then 1a and 1b, and has only weak affinity for PBP-3 . Inactivation of PBP-1a and b achieves rapid bactericidal action without the prior filamentation that occurs with agents such as third-generation cephalosporins, which binds primarily to PBP-3

20. Tomopenem Tomopenem (CS-023, RO 4908463, formerly R-115685) is a new parenteral carbapenem that binds with high affinity PBP1, PBP2 and PBP4 from S. aureus and PBP1a, PBP1b, PBP2 and PBP3 from E. coli. Tomopenem is more stable to hydrolysis by human renal dehydropepti-dase-I than meropenem or imipenem and is bactericidal against P. aeruginosa and MRSA and also has broad spectrum of activity against Gram-positive and Gram- negative bacteria, including penicillin-resistant S. pneumoniae, H. influenzae, and members of Enterobacteriaceae

21. Tomopenem It is 4- to 8-fold more potent against the isolates of meropenem resistant P. aeruginosa. The broad spectrum suggest the use for a wide range of infections. Tomopenem is distributed to the extracellular fluid where many infecting microorganisms reside. low protein binding ratio

23. Razupenem Razupenem (SMP-601 (PZ-601) is a novel broad-spectrum carbapenem. High affinity for PBPs enhances its activity against multidrug-resistant Gram-positive organisms including MRSA, and it retained the typical carbapenem-like spectrum against Gram-negative bacteria including Pseudomonas spp.

24. Razupenem • wild type ESBL producers (K. pneumoniae and E. coli isolates harboring genes coding for ESBL including strains coding various combinations of CTX-M, SHV and TEM type ESBLs) • carbapenem-resistant ESBL producers (K. pneumoniae and E. coli isolates that were ESBL producers as well as carbapenem resistant) • ESBL producing E. cloacae

26. Faropenem Faropenem medoxil (formerly faropenem daloxate) is an oral prodrug. Faropenem is active against the major respiratory pathogens, including penicillin-resistent S. pneumoniae and M. catarrhalis. Faropenem is four fold more active than amoxicillin clavulanate) eight-fold more active than cefdinir and cefuroxime. Against penicillin resistant S. pneumoniae its activity is equivalent to that of telithromycin and levofloxacin and is more active than all other -lactam tested, including amoxicillin- clavulanate, cefdinir and cefuroxime

27. La differenza con i carbapenemici è dovuta all’atomo di S

28. Monobattamici L’aztreonam è il solo agente attualmente in uso di questa classe di antibiotici. Il composto è attivo nei confronti di microorganismi aerobi gram-negativi, ed è estremamente resistente a molte delle lattamasi prodotte da queste specie. Non riesce a superare l’involucro dei gram-positivi e quindi non è utilizzato nella terapia di infezioni sostenute da questi microorganismi.

30. Molecole in evoluzione BAL30072 è un sideroforo legato ad un monobattamico che risulta stabile all’idrolisi delle metallo-beta-lactamasi e si comporta come un cavallo di Troia. E’ assunto dai gram-negativi attraverso il trasporto del ferro. Dimostra attività antibatterica nei confronti di non-fermentanti multiresistenti incluso Acinetobacter, Burkholderia, P. aeruginosa e Stenotrophomonas maltophilia.

31. BAL30072

32. Inibitori delle β-lattamasi Alcuni β-lattamici, derivati dalla ricerca di nuovi antimicrobici, sono stati inizialmente scartati a causa della loro modesta potenza antibatterica nei confronti dei vari patogeni. Un numero ristretto di queste molecole è stato in seguito identificato come capace di legarsi in modo covalente alle β-lattamasi. Attraverso tale meccanismo l’enzima viene catturato e reso indisponibile per inattivare l’altro eventuale farmaco presente.

33. Inibitori delle β-lattamasi Gli inibitori suicidi oggi in uso sono: acido clavulanico, trovato in colture di Streptomyces clavurigerus, tazobactam che è un sulfone dell’acido penicillanico e sulbactam che è un 6-desaminopenicillino sulfone. Questi composti sono abbinati a penicilline o cefalosporine garantendo loro immunità dalle più diffuse β-lattamasi.

34. Inibitori delle β-lattamasi Ac. clavulanico, inibisce le più diffuse β-lattamasi incluse le ESBL che derivano da Tem-1. Sulbactam, è un inibitore a spettro più ampio del clavulanato, ma meno potente, non è induttore. Tazobactam, simile a sulbactam ma potente come il clavulanato, non è induttore.

37. Molecole in evoluzione Tra gli inibitori suicidi che non includono i beta-lattamici vi sono acido boronico, fosfonati e diazabiciclo octanoni AVE1330A, ora NXL104, inibisce B, C e D beta- lactamasi, ma non le metallo beta-lattamasi. E’ in fase di sperimentazione clinica

38. Enzimi autolitici La lisi cellulare ottenuta con le penicilline non è dovuta alla semplice inibizione della sintesi del peptidoglicano ma all’induzione di enzimi: un’amilasi che scinde i legami tra i tetrapeptidi e, una glucosilasi che scinde il glucano. Quando questi enzimi sono inattivati o per mutazione o per crescita dei batteri a basso pH, la penicillina ha effetti batteriostatici.