הכנה לבחינות התמחות באונקולוגיה

1. הכנה לבחינות התמחות באונקולוגיה פרמקוקינטיקה ומטבוליזם- עקרונות כלליים והדגמתם בתרופות לטיפול בסרטן ערך: פרופ’ נ. חיים , מאי 2003 n_haim@rambam.health.gov.il

2. Pharmacokinetics & pharmacodynamics • concentration-time curve • compartment model • distribution & elimination phases, terminal half-life • AUC

3. Pharmacokinetics & Pharmacodynamics • Pharmacokinetics: the time-course of drugs and their metabolites in the body (“what the body does to the drug”-Holford N & Sheiner LB. Clin Pharmacokin 6:429, 1981). • Pharmacodynamics: the relationship between drug levels and the pharmacologic effects of drugs (“what the body does to the drug”- Holford N & Sheiner LB. Clin Pharmacokin 6:429, 1981).

4. Concentration (Plasma/blood level)-time curve • increase in drug concentration: drug release & absorption (for oral administration), increase to steady state concentration (for IV continuous infusion). decrease in drug concentration: -distribution in tissues -elimination: excretion & metabolism

5. Compartment model • The body can be represented as a series of compartments. A compartment does not need to be a real physiologic or anatomic site, but is considered as a tissue or group of different tissues which are similar in blood flow and affinity for a drug. • Drugs move dynamically, in and out of compartments.

6. Central compartment The sum of all body regions (organs and tissues) in which the drug concentration is in instantaneous equilibrium with that in blood or plasma. Blood or plasma are always part of the central compartment. (The highly perfused tissues and blood make up the central compartment).

7. Multicompartment model • After IV injection, drug concentration in plasma declines rapidly due to distribution of the drug into more slowly perfused tissues (distribution phase of the curve). • After equilibrium is established, the loss of drug from the central compartment is due to the overall process of elimination of the drug from the body (elimination phase-slower than the distribution phase).

8. Half-life • Half-life is the period of time required for the amount of plasma or blood drug concentration to decrease by one-half. • Following initial, phase with relatively short half-life (distribution phase), drug levels decrease according to longer t1/2 (s).The terminal half-life is the most clinically significant and represent the parent drug loss (elimination) from the body. • In general, drugs that are extensively distributed have a long t1/2.

9. Area under the curve (AUC) • AUC is the area under the plasma (or blood) -time concentration curve. AUC=Drug level X Time (e.g. mg/ml x min)

10. Area under the curve (Cancer principles & practice of oncology. DeVta et al. 6th edition, chapter 19) .

11. בשקופית הבאה מתוארות רמות מתוטרקסט בדם, הצפויות לאחר מנה של 12 גרם/מ”ר במתן תוך-ורידי (במשך עד כ-4 שעות). ניתן לראות, כי העקומה הצפויה היא קו ישר, כאשר מתוארת כמקובל בצורה סמי-לוגריתמית (כלומר-כאשר רמות התרופה מתוארות בצורה לוגריתמית). על פי דה-ויטה: “Methotrexate pharmacokinetics follows a 3 phase pattern:initial distribution phase which lasts few minutes, a second phase which lasts 12-24 hrs during which the drug is eliminated with half-life of 2-3 hrs, and a final phase with half-life of 8-10 hrs”. (ניתן לזהות בעקומה את השלב השני והשלישי.)

13. משמעות קלינית של זמן מחצית חיים ניתן להפחית את הרעילות לרירית הפה, הנגרמת ע”י 5 פלואורואורציל, שניתן בבולוס, ע”י קירור רירית הפה במשך כ- 30 דקות החל מזמן קצר לפני תחילת הטיפול. 1.מה הבסיס הפרמקולוגי?, 2. האם ניתן להשיג אפקט דומה של קירור רירית הפה במניעת סטומטיטיס כתוצאה ממתוטרקסט? ,מאדריאמיצין?, 3. האם סביר להניח, כי קירור אצבעות הידיים תפחית פגיעה בציפורניים בעקבות טקסוטר?, 4. האם סביר להניח, כי קירור הקרקפת (כובע קרח) יפחית נשירת שיער בעקבות CMF ?, בעקבות CAF ? • תשובה בשקופית הבאה...

14. משמעות קלינית של זמן מחצית חיים Terminal half-life: 5-Fluorouracil=approx. 10 min (6-20 min) Methotrexate=8-10 hrs Doxorubicin (Adriamycin)=25-28 hrs Docetaxel (Taxotere)=12 hrs Cyclophosphamide=4-6.5 hrs מטרת הקירור: להפחית זרימת הדם (וחשיפת הרקמה הבריאה לתרופה).משך הקירור צריך להיות בסדר גודל של זמן מחצית חיים.

15. משמעות קלינית של זמן מחצית חיים 1. Rational for administration of Tamoxifen as single daily dose 2. Rational for administration of Leucovorin in 4 divided daily doses • תשובה בשקופית הבאה...

16. משמעות קלינית של זמן מחצית חיים Terminal half-life: Tamoxifen=4 -11 days (לכן- אין הגיון לחלק את המנה היומית למספר מנות). Leucovorin=approx. 0.5 hr for l -LV (active isomer) and 6-8 hrs for d -LV (Bleyer WA. Cancer 63:995-1007,1989) (הטיפול בלויקובורין אמור לכסות (ברמות פרמקולוגיות) את מתוטרקסט, שזמן ממחצית החיים שלה=8-10 שעות).

17. משמעות קלינית של זמן מחצית חיים ASCO recommendations for Mesna administration: • IV short infusion………. • IV continuous infusion……… • תשובות בשקופיות הבאות...

18. ASCO recommendations for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants • Schuchter LM et al. 2002 update of recommendations for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 20: 2895-2903, 2002 • 2. Hensley ML et al. (ASCO Special Article). American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. J Clin Oncol 17: 3333-3355, 1999

19. משמעות קלינית של זמן מחצית חיים According to ASCO recommendations: IV administration(when the ifosfamide dose is less than 2.5 g/m2 administered as short infusion): 20% of the total daily ifosfamide dose (20% weight/weight) given (as bolus) 15 min before and 4 and 8 hours after ifosfamide infusion for a total of 60% weight/weight dose of ifosfamide. • The mean terminal half-life of mesna is 0.4 hours, and the half-life of dimesna is 1.2 hour (the half-life of ifosfamide is longer).

20. משמעות קלינית של זמן מחצית חיים According to ASCO recommendations: IV administration(when the ifosfamide dose is less than 2.5 g/m2 administered as continuous infusion): as a bolus dose equal to 20% of the total daily ifosfamide dose (20% weight/weight) followed by a continuous infusion of mesna equal to 40% of the ifosfamide dose, continuing for 12 to 24 hours after completion of the ifosfamide infusion. • The mean terminal half-life of mesna is 0.4 hours, and the half-life of dimesna is 1.2 hour (the half-life of ifosfamide is longer).

21. משמעות קלינית של זמן מחצית חיים 24 שעות לאחר מתן מתוטרקסט במנה של 12 גרם/מ”ר: MTX plasma level= 5 X 10 -6 M Creatinine plasma level=1.0 mg/dl כעבור 24 שעות ירדה רמת התרופה ל- 3.5x10-6M האם רמת התרופה בנסיוב ירדה על פי הקצב הצפוי? מה המשמעות? • תשובה בשקופית הבאה...

22. משמעות קלינית של זמן מחצית חיים זמן מחצית החיים של מתוטרקסט הוא כ-8- 10 שעות. לכן, כעבור 24 שעות הייתה רמת התרופה צפויה לרדת לערך של כ- 1x10-6M מסקנה: ניתן לשער, כי נגרם נזק כלייתי בעקבות הטיפול, שגרם לירידה בפינוי התרופה.

23. Pharmacokinetic parameters as a guide to therapy :correlation between P/K and pharmacodynamics

24. P/K parameters as a guide to therapy :correlation between P/K and pharmacodynamics • Peak plasma levels-(doxorubicin) • AUC ( carboplatin) • Duration of concentrations above a certain threshold ( methotrexate) • תשובות בשקופיות הבאות...

25. Peak doxorubicin plasma levels and cardiotoxicity higher peak plasma doxorubicin levels are associated with higher risk of cardiotoxicity; therfore, continuous infusion (24, 48, or 96 hrs) causes less cardiotoxicity. Legha SS et al. Reduction of doxorubicin cardiotoxicity by prolonged continuous intravenous infusion. Ann Int Med 96: 133-9, 1982

26. Carboplatin & AUC • מניחים, כי קיים קשר ישיר בין האפקט הציטוטוקסי של קרבופלטין (פרמקודינמיקה) ובין AUC (פרמקוקינטיקה). • הנחה זאת מהווה בסיס לחשוב מנת קרבופלטין לפי נוסחת Calvert.

27. Relationship between duration of exposure and MTX cytotoxicity MTX is most active against rapidly proliferating cells, as its cytotoxicity effects occur primarily during the S phase. During longer periods of drug exposure, a higher fraction of cells enter the S phase. In addition, MTX polyglutamate formation is enhanced with longer exposure. (The cytotoxic effect of MTX also depends on drug concentration).

28. Relationship between duration of exposure and MTX cytotoxicity (contd) • “For bone marrow and GIT epithelium, the plasma concentration and the time-threshold appear to be 2x10-8 molar and about 42 hrs.” Bleyer WA. The clinical pharmacology of methotrexate. Cancer 41: 36-51, 1978

29. Steady-state • bioavailability • volume of distribution

30. Steady-state מה הזמן הדרוש להשיג ריכוז מירבי של 5-פלואורואורציל בדם בעירוי ממושך? האם תלוי בקצב העירוי? “ using continuous infusion of bleomycin, the steady-state concentration is approached approximately 12 hrs after initiation of infusion”. מה ניתן ללמוד לגבי זמן מחצית חיים של בלאומיצין? • תשובה בשקופית הבאה

31. Steady state concentration (Css) following IV infusion at a constant rate • Css is the plateau level. • Time to reach 90% of Css=3.32 half-lives Time to reach 95% of Css=4.32 half-lives Time to reach 99% of Css=6.65 half-lives Therefore, Css is almost completely reached after 4 to 5 half-life.The time required to reach Css is independent of the infusion rate.

32. Bioavailability • Is the fraction of the oral dose which reaches the general circulation. • Factors that determine bioavailability: drug characteristics drug dose first-pass factors affecting absorption (e.g. GIT surgery,malabsorption, interaction with other drugs given orally)

33. Bioavailability • מה ה- bioavailability (סדר גודל) של: Leucovorin? (l-isomer vs. d-isomer?) Mesna (standard dose)? 5FU? • תשובותבשקופיותהבאות

34. Bioavailability • לויקובורין במינון לא גבוה-קרוב ל-100% . הספיגה של האיזומר d (שאינו פעיל) היא פחותה בהרבה מאשר זאת של האיזומר l . (התכשיר המסחרי הוא תערובת racemicשל dו- l ). • ניתן לתת Mesnaדרך הפה כאשר המינון היומי של Ifosfamideפחות מ-2גרם/מ”ר. מנת ה- Mesna =40%ממנת Ifos (במקום 20% ). לכן ניתן להסיק-כ- 50%. • 5-פלואורואורציל-בלתי צפויה.

35. Bioavailability and oral administration ASCO recommendations for oral Mesna administration:…….. • Schuchter LM et al. 2002 update of recommendations for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 20: 2895-2903, 2002 • 2. Hensley ML et al. (ASCO Special Article). American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. J Clin Oncol 17: 3333-3355, 1999

36. Bioavailability and oral administration ASCO recommendations for oral Mesna administration: Acceptable alternative when the total daily ifosfamide dose is less than 2.0 g/m2. The first dose is given IV at a dose equal to 20% of the total ifosfamide dose. The next 2 doses (40% w/w of the ifosfamide dose) are given orally at 2 and 8 hours. • Bioavailability of mesna is 50-75%. The mean terminal half-life of mesna is 0.4 hrs, and the half-life of dimesna is 1.2 hrs.

37. Volume of distribution (Vd) • Is the hypothetical volume of body fluid that would be required to dissolve the total amount of drug at the same concentration as that found in blood or plasma (i.e. parameter that relates the plasma concentration to the amount of the drug in the body). (Vd=dose/serum (or plasma) drug level) • High Vd reflects extensive extravascular distribution and avid binding to extra vascular tissues.

38. Volume of distribution (Vd) הסבר: • The Volume of Distribution of methotrexate approaches that of total body water... • הסבר בשקופית הבאה

39. Fluid compartment in the body Water compartmentpercent of body weight plasma 4.5 total extracellular water 27.0 total intracellular water 33.0 total body water 60.0

40. Methotrexate & “third spaces” • Methotrexate distributes to “third spaces”(e.g. pleural effusion and ascites), resulting in increased terminal half-life. • Because methotrexate is highly schedule dependent, presence of “third spaces” has major clinical significance in patients treated with methotrexate.

41. Volume of distribution (Vd) • הסבר: • for doxorubicin Volume of distribution= 214-690 L/m2 • הנפח הגבוה, שאינו מתאים לשום יחידה אנטומית או פיזיולוגית בגוף, מעיד על קשירה חזקה של התרופה מחוץ לפלזמה.

42. Protein binding • clearance • linear & non linear pharmacokinetics • first-pass effect

43. Protein-binding • Drug combines with plasma protein to form a reversible complex. The major component of plasma protein responsible for drug binding is albumin. • Only the free (unbound) drug can pass through cellular membranes, reach the drug receptors or become eliminated.

44. Protein-binding (cotnd) • Protein-binding is of clinical significance when it exceeds 80-90%. • The drug can be displaced from protein binding by other compounds with higher affinity for the protein-binding sites.

45. Protein-binding Interaction between methotrexate /, sulphonamides, and phenytoin: Increased toxicity of MTX due to protein-binding displacement by these drugs.

46. Protein-binding: Etoposide toxicity & hyperbilirubinemia • More than 90% (about 95%) of etoposide is protein bound (mainly to albumin). • Bilirubin displaces etoposide from albumin and , therefore, the unbound drug fraction increases. • Patients with increased bilirubin do not have lower total systemic clearance of etoposide, but have higher exposure to unbound etoposide (which explain the trend toward higher total clearance in these patients). Arbuck SG et al. J Clin Oncol 4:1690-5, 1986 Stewart CF et al. J Clin Oncol 8: 1874-9, 1990 Stewart CF et al. Cancer Res 50: 6854-6, 1990 ( About30- 50% of etoposide clearance is renal.; non-renal clearance is not fully understood).

47. Clearance • Clearance =dose/AUC or (if determined by continuous infusion): Clearance=infusion rate/Css • units=volume/time (e.g. volume of plasma-ml- cleared from the drug per minutes) • clearance does not depend on dose (unless the drug has non linear pharmacokinetics).

48. Clearance total body clearance hepatic clearance renal clearance

49. Clearance • הסבר: for doxorubicin Cls=27.5-59.6 L/hr/m2

50. Renal clearance • Glomerular filtration • Tubular secretion • Tubular reabsorption practically, creatinine clearance is used for glomerular filtration