Įgimtas hiperinsulinizmas

1. Įgimtas hiperinsulinizmas Parengė: LSMU MA MF IVk. stud. Sandra Petrauskaitė

2. Hiperinsulinizmas yra svarbiausia ir pavojingiausia hipoglikemijos forma ankstyvoje kūdikystėje, nes susijusi su nenormaliu energetinių medžiagų kiekiu smegenyse, kas gali sukelti smegenų pažeidimus. Pirmieji hiperinsulinizmo požymiai paprastai pasireiškia per pirmą savaitę po gimimo, o esant ypač sunkioms formoms - ir ankščiau. Lengvas hiperinsulinizmas pasireiškia per pirmąjį mėnesį, kai pradeda ilgėti laiko intervalai tarp maitinimų ir kai praleidžiamas naktinis maitinimas. Tokiems kūdykiams gali pasireikšti traukuliai ir rytinis apatiškumas, kai kuriems tik neaiškus vystymosi sutrikimas.

3. Hiperinsulinizmo diagnostikos kriterijai: Plazmos gliukozė < 50 mg/dL Aptinkama insulino > 2mlU/ml Sumažėjęs kiekis laisvųjų riebalų rūgščių < 1,5 mmol/l Sumažėjęs kiekis ketonų (plazmos β–hidroksibutirato) < 2mmol/mL Netinkamas glikemijos atsakas į 1 mg glukogeno ( gliukozė pakyla > 30 mg/dL per 20min)

4. KATP kanalų hiperinsulinizmas • Du genai, SUR1 ir Kir6.2, koduoja du kalio kanalų (KATP kanalai), esančių beta ląstelių plazminėje membranoje ir jautrių adenosino trifosfatui (ATP), baltymus. • Insulino sekrecija būtent ir priklauso nuo kalio srovės per šiuos kanalus. • Įvairūs genų defektai gali sutrikdyti kanalų veikimą ir sukelti insulino hipersekreciją.

7. Autosominis recesyvinis dviejų KATP mutacijų paveldėjimas sukelia sunkią naujagimių ligą, kuri yra nejautri diazoxidui. • Šios mutacijos yra susijusios su difuziniais histologiniais pakitimais kasos salelėse.

8. Beta ląstelių klonai, turintys vieną recesyvinę mutaciją tėvinėje chromosomoje, gali prarasti normalų motininį alelį. • Ko pasekoje homozigotai turės recesyvinę KATP kanalų mutaciją. • Šis dviejų pakenkimų defektas sukelia židininius pažeidimus kasoje.

9. Rečiau dominantiniu būdu paveldėta autosominė mutacija sukelia lengvesnę KATP hiperinsulinizmo formą, kuri dažnai išryškėja po kūdikystės ir dažnai reaguoja į diazoxidą. • Pirmosios dvi KATP hiperinsulinizmo formos, sudarančios apie 90% visų priežasčių postnatalinio endogeninio hiperinsulinizmo, yra kliniškai panašaus pasireiškimo.

10. KATP kanalų hiperinsulinizmogydymas • Gydymo tikslas: išlaikyti gliukozės lygį kraujyje daugiau nei 70mg/dL, išvengiant chiruginio gydymo. • Diazoxidas yra pirmaeilis hiperinsulinizmo gydymo vaistas, tačiau šiuo atveju dažnai būna neveiksmingas. • Gali būti taikomos oktreotido injekcijos į paodį ar infuzijos (20 ug/kg/d). • Taip pat gali būti naudojami Ca kanalų blokatoriai. • Jei po medikamentinio gydymo gliukozės koncentracija nesiekia 60mg/dL, būtinas chirurginis gydymas. • Chirurginis gydymas taikomas, kai yra židininė KATP hiperinsulinizmo forma, tačiau jis nėra toks efektyvus esant difuzinei formai, nes gali ir neišgydyti hipoglikemijos.

11. Gliutamato dehidrogenazės hiperinsulinizmas Jį sukelia mutacijos glutamato dehidrogenazės gene (GLUD1). Šis sutrikimas taip pat žinomas kaip hiperinsulinizmo-hiperamonemijos sindromas, nes kartu ir didėja insulino produkcija kasoje ir amoniako produkcija kepenyse. Mutacijos perduodamos autosominiu dominantiniu būdu, ir net 80% yra de novo mutacijos.

12. Gliutamato dehidrogenazės hiperinsulinizmas (2) • Dėl mutacijos kasos beta ląstelėse didėja GDH atyvumas ir tai skatina gliutamato oksidaciją ir virtimą į alfa-ketogliutaratą ir kartu didėja ATP gamyba,nepriklausomai nuo gliukozės kiekio ir lemia padidėjusį insulino išsiskyrimą. • Kepenyse padidėjęs GDH aktyvumas skatina glutamatą virsti į N-acetilglutamatą, ko pasekoje mažėja karbomil-fosfat-sintetazės aktyvumas ir didėja urea ir amoniako produkcija.

14. Gliukokinazės hiperinsulinizmas Gliukokinazė yra fermentas, kuris tarnauja kaip gliukozės jutiklis kasos beta ląstelėse. Įvairios mutacijos gali įtakoti sutrikusį insulino išskyrimą dėl sumažėjusio jautrumo gliukozei ir to pasekoje persistuojančią hipoglikemiją. Gali būti taikomas gydymas diazoxidu, bet dauguma atvejų reikalauja kasos chirurgijos, kad stabilizuoti gliukozės kiekį.

15. SCHAD hiperinsulinizmas Trumpų grandinių 3-hidroksiacil-coA dehidrogenazė yra fermentas, kuris dalyvauja mitochondrijų riebiųjų rūgščių oksidacijoje. Diagnostika: nustatomas padidėjęs kiekis 3-hidroksibutiril-karnitino kraujyje ir 3-hidroksiglutarato kiekis šlapime. Gydymas: diazoxidu.

16. FIG. 15. Short-chain L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase defects and HI (HI-SCHAD). SCHAD catalyzes the penultimate step in the fatty acid oxidation cycle. Gene defects in SCHAD are expected to lead to increased intramitochondrial L-3-hydroxybutyryl-CoA, which may inhibit CPT1 and elevate cytosolic long-chain acyl-CoA (LC-CoA). LC-CoA has pleiotropic actions on -cell function.

17. BECKWITH-WIEDEMANN sindromas ir hiperinsulinizmas • Tai įgimtas nenormaliai greito augimo sindromas, susijęs su daugybe patogenominių fizinių savybių. • Tokių kaip makroglosija, viršutinės pilvo sienos defektai( pvz. pilvo išvarža), skersinės ausų raukšlės, veido apgamai, hiperinsulinizmas, hemihipertrofija, urogenitalinės sistemos sutrikimai bei embrioniniai navikai. • Šis sindromas pirmą kartą paminėtas 1964 m. Wiedemann’o ir 1969m. Beckwith’o. • Susirgimų dažnis Amerikoje 1:1500, o kitose šalyse maždaug 1: 13700. • Mutacijos nustatomos 11-oje chromosomoje.

19. Hiperinsulinizmaskliniškai pasireiškia hipoglikemija.

20. Hipoglikemija – vienasdažniausiųmetaboliniųirendokrininiųsutrikimųkūdikystėjeirvaikystėje, kaigliukozėskoncentracijakraujyjesumažėjadaugiaunei 2,6 mmol. Gliukozėbūtinavisiemsorganamsiraudiniams, bet labiausiaijosreikiasmegenims. Smegenysneturigliukozėsatsargųirnesugebapanaudotiriebalųrūgščiųenergijosporeikiams. Jeigalvossmegenųdidžiųjųpusrutuliųžievėnegaunapakankamaigliukozės 5-7min., prasidedasmegenųžievėspokyčiai.

21. Nuolatinėarpasikartojantihipoglikemijalabaipavojingavaikųsveikatai, nesgalisukeltinervųsistemosnegrįžtamųpažeidimų. • Tiriantsmegenųmedžiagųapykaitą, nustatyta, kad 100g kūdikiųirvaikųsmegenų per minutęsunaudoja 4-5 mg gliukozės. • Beveik visa endogeninėgliukozė, pagaminamakūdikiųirmažųvaikųorganizme, sunaudojamasmegenųmetabolizmui.

22. Klinika • Klinikiniai hipoglikemijos požymiai skirstomi į dvi grupes: • Pirmoji grupė – tai simptomai, susiję su autonominės nervų sistemos aktyvumu, adrenalino išskyrimu, dažniausiai ir su greitu gliukozės kiekio kraujyje mažėjimu. • Kita simptomų grupė susijusi su užsitęsusia hipoglikemija dėl sutrikusio gliukozės panaudojimo smegenų audiniuose.

23. Kūdikiams hipoglikemija gali reikštis cianoze, kvėpavimo sutrikimu, hipotermija, hipotonija, mieguistumu, traukuliais. Vyresniems vaikams hipoglikemija gali sukelti elgesio,apetito sutrikimų, traukulių.

24. Pagrindiniai hipoglikemijos simptomai

25. Ačiū už dėmesį