1 / 77

Üreme Tıbbı Derneği Kurs-2/Antalya

PKOS fizyopatolojisi ve Ovulasyon indüksiyonu uygulamaları. Üreme Tıbbı Derneği Kurs-2/Antalya. Prof. Dr. Recai PABUÇCU Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Başkanı. PKOS. Tanı kriterleri: I) Oligo-ve/veya anovulasyon

carlow
Download Presentation

Üreme Tıbbı Derneği Kurs-2/Antalya

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. PKOS fizyopatolojisi ve Ovulasyon indüksiyonu uygulamaları Üreme Tıbbı Derneği Kurs-2/Antalya Prof. Dr. Recai PABUÇCU Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Başkanı

  2. PKOS Tanı kriterleri: I) Oligo-ve/veya anovulasyon II) Hyperandrojenizm (klinik ve/veya biokimyasal) III) Ultrasonografik olarak polikistik görünümde overler (PCO) Rotterdam ESHRE/ASRM-2004 % 4-7 reprodüktif yaş % 16-25 normal popülasyon

  3. Anovulasyon Mekanizmaları • Obezite (Android tip(santral) obezite, bel-kalça oranı(WHR)>0.72) • Insülin rezistansı (HOMA index>2.1) (Homeostasis model assesment (HOMA) = fasting glucose (mg/dL) x fasting insulin (U/ml) x 0.055/22.5) • Gonadotropin salınımındaki dengesizlik (LH/FSH>2) • Hiperandrojenemi (FAI>12) (Free androgen index (FAI) (%)=testosterone (ng/mL) x 3.47 x 100/SHBG (nmol/L). • İnhibin B, IGF protein sistemi ve AMH salınımındaki anormallikler

  4. Anovulasyon Mekanizmaları LH Sensitivite • Rölatif FSH yetmezliği • Artmış LH • Artmış İnsülin • Artmış androjen • İnhibin B, IGF, AMH’daki değişiklikler Normalfollikülogenesis 9.5mm Primordial Follikül Preantral Follikül Antral follikül Preovulatuar Follikül LH a Erken Sensitivite 8 mm Follikül Gelişiminde Arrest ( ) Artmış LH Artmış Androjen İNSULİN Franks S, 2005

  5. Anovulasyon mekanizmaları LH /FSH . . LH pulse frekansı GnRH pulse frekansı FSH pulse frekansı değişmez Hipofizer GnRH sensitivitesinde artış (Franks, 2005)

  6. Obezite Obesity Insulin SHBG Free testosterone

  7. İnsulin rezistansı Insulin resistance Compensatory Hyperinsulinemia ? Ovary Cause-and-effect relationship Androgens Serum insulin

  8. PKOS Non-obese Obese Insulin resistance Hyperinsulinemia LH LH and IGF-I effect on theca cells IGFBP-I IGF-I Cytochrome p-450c 17-alpha activity SHBG Androgen secretion

  9. PKOS/persiste anovulasyon tedavisinde amaçlar 1.Dolaşımdaki androjenleri azaltmak 2.Endometriumu karşılanmamış estrojenden korumak 3.Normal vücut ağırlığını sağlamak 4.Kardiovasküler hst. riskini azaltmak 5.Hiperinsülineminin KVS ve DM riskine etkilerini azaltmak 6.Gebelik için ovulasyonu indüklemek

  10. TEDAVİ MODALİTELERİ 1.Non - IVF 2. IVF 3. İnsülin sensitize edici ajanların tedavideki yeri

  11. 1.basamak; CC 2.basamak; Gonadotropin ya da LOS 3.basamak; IVF CC-dirençli olgular; Gonadotropin ya da LOD Fertil Steril 2008

  12. PKOS/Ovulasyon İndüksiyonu • Diet • Klomifen Sitrat • Aromataz İnhibitörleri • Gonadotropinler • Cerrahi ovulasyon indüksiyonu • Metformin (glukoz intoleransı olanlarda adjuvan terapi olarak)

  13. PKOS / Obezite • Diet • Düşük kalorili diet ile kilo kaybı • Açlık insülin seviyelerinde  • SHBG  • Androjen seviyesinde  • 17 hidroksiprogesteron seviyesinde  Clark 1995

  14. Ovulasyon indüksiyonu • Obezite BMI > 35  gebelik oranı % 30 Obezite  gonadotrophin rezistansı  gonadotrophin tüketim  Spontan abortus  oosit recovery zorlaşabilir Wang et al.,2000 Fedorcsak et al.,2001

  15. Ovulasyon indüksiyonu First-line tedavi: Klomifen Sitrat (CC) Aromataz inh

  16. Klomifen Sitrat (CC) • Menstrüasyonun 5. ve 10. günleri arası, 50-250 mg/gün (po) Midfolliküler LH ölçümü (D8±1); >10IU/I ise; • Azalmış başarı şansı • Artmış gebelik kaybı oranı

  17. Ovulasyon indüksiyonu • First line tedavi klomifen sitrat (CC) PKOS hastalarının % 20 si CC-dirençli. Dor et al.,1990 Homburg et al.,1993 Palomba et al.,2005

  18. Klomifen sitrat (CC) • Ovulasyon ~%73 • Gebelik %36 Aradaki farklılık nereden kaynaklanıyor???

  19. Klomifen sitrat (CC) Ovulasyon başarısızlığı ??? Klomifen rezistansına neden olan faktörler; Obezite Hiperandrojenemi Hiperinsülinemi Imani, 1999

  20. Aromataz İnhibitörleri • Aromatazın inhibisyonu ile hipotalamo-pituiter aksın estrojen (-) feedback etkisinden yararlanılarak gonadotropin sekresyonunun artışı ve ovaryan folikül gelişiminin uyarılması gerçekleşir • Siklusun 3-7.günleri arasında 2,5mg letrozole/gün verilen PCOS olgularında %75 ovulasyon ve %25 gebelik sağlanmıştır. • Folikül sayısı da CC’ye göre daha fazladır Mohamed F.M.Mitwaly 2001

  21. Aromataz İnhibitörleri • Siklusun 3-7.günleri arasında 2,5mg letrozole/gün ile %75 ovulasyon ve %25 gebelik (+).. • Endometrial kalınlık 10mm’nin üzerinde. • Folikül sayısı da CC’ye göre daha fazla.. Mitwaly MGM, 2001

  22. Aromataz İnhibitörleri • 44 PCOS-infertil gruba (Rotterdam Kriterlerine göre) 2,5mg letrozole 3.-7.günler arasında verilmiştir Elnashar A, 2006

  23. Aromataz İnhibitörleri • Folikül çapı >18mm, 10.000 IU hCG sonrası koitus önerilmiş.. • Ovulasyon oranı %54, klinik gebelik oranı %25 bulunmuş, servikal mukus ve endometrial kalınlık tüm olgularda istenilen düzeye ulaşmış, çoğul gebelik gözlenmemiştir. Elnashar A, 2006

  24. Aromataz İnhibitörleri • CC dirençli PCOS, %50-60 oranında letrozole cevap verebilmektedir • Tek folikül elde edilmesi,endometrium kalınlığı ve servikal mukusu bozmaması avantajlarıdır.

  25. letrozoleCC Gebelik oranı 10 (%34.5) 5 (%16.6) Miad gebelik 10 (%34.5) 3 (%10) Sonuç: Miad gebelik oranı letrozole grubunda daha yüksek. Palomba, 2006

  26. Aromataz/Klomifen • Siklus başına gebelik oranlarında fark yok (%15.1-%17.4) • Aromataz inhibitörlerinin avantajı yok Badawy, 2007

  27. PKOS/ovulasyon indüksiyonu GONADOTROPİN TEDAVİ PROTOKOLLERİ Konvansiyonel Kronik low-dose step up Low-dose step down

  28. Gonadotropin tedavisi • Hasta kliniği iyice anlaşılmalı • Hastaya tedavi iyice anlatılmalı • Mümkün olan dozun en düşüğü tercih edilmeli

  29. PCOS hastalarının bazal araştırmaları yapıldıktan sonraki aşamada uygulanacak ovulasyon indüksiyonlarının hastaya özgü olabileceği unutulmamalılıdır.

  30. FSH(IU/gün) 300 225 150 5-7 10-14 15-22 süre(gün) Konvensiyonel Protokol Konvansiyonel protokol Başlangıç günlük doz 50-150 IU FSH Her 5-7 günde bir FSH dozu arttırılır

  31. FSH(amp/g) 1.5-2.5 1-2 0.5-1.5 14 21 7 süre(g) Step-down protokol

  32. FSH(IU/gün) 187.5 150 112.5 52.5- 75 14 21 28 35 Süre(gün) Low dose protokol

  33. FSH Penceresi Kronik low-dose step up WHO grup II hCG 5000-10000IU FSH eşik FSH doz FSH penceresi Foliküler gelişim

  34. FSH Penceresi Low-dose step down WHO grup II hCG 5000-10000IU FSH eşik FSH penceresi Foliküler gelişim

  35. Neden Low Dose? • Daha ekonomik • Hastanın daha ilk siklus tedavisinde değerlendirilmesini sağlar • OHSS (nadir fakat sıkıntılı) • Multifoliküler gelişim (gözardı edilebilir)

  36. Kronik low-dose step up • PKOS da kronik low-dose gonadotropin rejiminin kullanılması, OHSS gibi çok sıkıntılı bir komplikasyonu engellediği gibi aynı zamanda multipl gebelik oranlarında azalma sağlanmıştır Homburg and Insler, 2002

  37. Kronik low-dose step up • En önemli avantajı Yüksek oranlarda monofoliküler gelişim (%69) • Siklus başına fekundite  % 20 (%12-45) • Multipl gebelik oranı ~ %6 • OHSS % 0.14 Homburg and Howles,1999 Balasch, 2001

  38. PKOS’lu hastalarda ovulasyon indüksiyonu uygulamalarında HP-HMG ile rec FSH arasında fark varmıdır?

  39. PKOS’da highly prufied menotrophin(HP-HMG)/recFSH • 91 hastaya–HP-HMG • 93 hastaya-RecFSH H-HMG RecFSH Ovulasyon oranı %85.7%85.5 OHSS %2.2 %9.8 Tek canlı doğum %13%14 Platteau, 2006

  40. PKOS’lu hastalarda ovulasyon indüksiyonu uygulamalarında HP-HMG ile rec FSH arasında fark varmıdır? Sonuç:PKOS’lu hastalarda HP-HMG grubunda ovulasyon ve tek canlı doğum oranları recFSH ile benzerdir. Platteau, 2006

  41. Klinik gebelik, devam eden gebelik, ovulasyon, abortus, çoğul gebelik ve siklus iptal oranları arasında iki grup arasında fark yok Human Reproduction, 2003

  42. Uriner /rec FSH • RecFSH grubunda üriner gonadotropinler ile kıyaslandığında daha fazla klinik gebelik ve daha kısa stimulasyon süresi saptanmış. Silverberg K, Daya S, 2002

  43. Uriner /rec FSH • RecFSH grubunda üriner gonadotropinler ile kıyaslandığında daha fazla klinik gebelik Daya S, 2000

  44. PCOS/IVF

  45. PKOS’da IVF endikasyonları • Gebelik ile sonuçlanmayan Oİ uygulamaları • Tubal patolojiler • Evre 3-4 endometriozis • PGD • Male faktör • İleri maternal yaş Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

  46. Anovulasyon IVF için bir endikasyon değildir. PCOS’lu hastalarının kabul edilebilir tedavisi öncelikle ovulasyon indüksiyonudur. • Ovulasyon indüksiyonun en önemli komplikasyonu gonadotropin kullanıldığında %10’luk çoğul gebelik oranıdır.Bu nedenle belkide sorgulanması gereken konu gonadotropin kullanımıdır.

  47. Kilo verdirilmesi, anti-estrogen tedaviler (CC ve aromataz inh), exogen gonadotropin ile ovulasyon indüksiyonunda başarı elde edilememişse IVF’e geçilebilir. • IVF yapılmışsa çoğul gebelikten korunmak için tek embryo transferi yapılmalıdır.

  48. PKOS-IVF’de sonucu olumsuz etkilediği düşünülen faktörler • Artmış LH düzeyleri • Obeziteye bağlı siklus iptal oranları • Oositlerde “growth differantiation factor-9 (GDF-9) ve BMP-15’in abnormal ekspresyonu • OHSS • Yüksek estradiol düzeyleri Heijnen, 2006 Mulders, 2003

  49. PKOS ART protokoller • CC+hMG+Antagonist (soft) • Long luteal analog • Dual supresyon (OK + long) • Antagonist • OK + Antagonist

  50. Soft protokol uygulamaları CC + HMG + Antagonist CC + recFSH + Antagonist

More Related