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The Potential Health Hazard of DEHP

The Potential Health Hazard of DEHP. Jou-Fang Deng, M.D. Division of Clinical Toxicology Department of Medicine Taipei Veterans General Hospital Taipei, Taiwan. DEHP 對人體可能毒害之說明. 文獻上 DEHP 直接和人體有關的毒性資料闕如 化學物質對人體的毒害 ， 宜 由小動物 ， 一步步 ， 到人類進行推估 ， 通常充滿不確定性 ， 僅能就現有資料盡力為之

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The Potential Health Hazard of DEHP

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Presentation Transcript

  1. The Potential Health Hazard of DEHP Jou-Fang Deng, M.D. Division of Clinical Toxicology Department of Medicine Taipei Veterans General Hospital Taipei, Taiwan

  2. DEHP對人體可能毒害之說明 • 文獻上DEHP直接和人體有關的毒性資料闕如 • 化學物質對人體的毒害，宜由小動物，一步步，到人類進行推估，通常充滿不確定性，僅能就現有資料盡力為之 • DEHP對人體的毒害只能從現有的細胞學、分子細胞學、動物毒理學、流行病學、人類的生活行為上，進行綜合性的風險推估 • 動物的資料也僅有少數的 Mice、rat、猴子、小猿 • 因此目前對人體造成毒害的假設是充滿不確定性的 • 本報告僅能說是在科學的證據下，以誠懇的態度，以提供醫界、社會大眾知的目的為出發點 • 本縱合摘要性報告取材自歐盟為主美國EPA為輔

  3. Content • DEHP的簡介 • DEHP在日常生活中的接觸與暴露來源 • 含DEHP醫療器材之使用暴露 • DEHP的健康危害 • DEHP的動力學與作用學 • DEHP的作用機轉 • DEHP每日可容許攝取量(TDI) • DEHP動物無危害效應劑量(NOAEL) • TFDA的檢驗結果表列 • 食用劑量的計算與風險推估 • 可能碰到的 Q and A

  4. The daily intake is estimated in the range of 3 to 30 μg/kg of body weight/day with DEHP (NTP-CHRHR, 2003).主要是由塑化劑滲出造成 Bis(2-ethylhexyl)phthalate, DEHPC6H4(C8H17COO)2

  5. DEHP • DEHP【Bis (2-ethylhexyl) phthalate，鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯】是一種鄰苯二甲酸酯類（Phthalates esters, PAEs）化合物。 • 普遍添加於聚氯乙烯(Polyvinyl chloride, PVC) 塑膠產品中。 • 無色、無味粘稠的液體，具脂溶性，不溶於水，有強的可塑性。 • DEHP添加在塑膠製品的製作過程中，用於增加產品的柔軟度及可塑性，尤其普遍添加於聚氯乙烯(Polyvinyl chloride, PVC)產品中。

  6. DEHP 生活接觸 • 用於PVC塑膠類醫療器材中，如IV Set、導管、血袋和血液透析袋設備。 • 加於化妝品（如指甲油）、衛生用品、油墨、殺蟲劑等產品中。 • 高油脂食品- 牛奶、起司、乳酪、海產食物。 • 由於DEHP是添加在PVC塑膠中，而非以化學鍵結的方式與塑膠產生反應，因此可能在製造、使用及廢棄的過程中，因加熱或磨損而使DEHP逸散至環境而存於空氣、食物、飲水、灰塵、土壤中。

  7. 成人接受各種醫療程序，DEHP的可容許攝取量和人體接受劑量的比率成人接受各種醫療程序，DEHP的可容許攝取量和人體接受劑量的比率 （70Kg）成人 *：根據注射DEHP的容許限值0.6 mg/kg/day和口服容許值0.04 mg/kg/day求得

  8. 新生兒接受各種醫療程序，DEHP的可容許攝取量和人體接受劑量的比率新生兒接受各種醫療程序，DEHP的可容許攝取量和人體接受劑量的比率 4Kg 新生兒 *：根據注射DEHP的容許限值0.6 mg/kg/day和口服容許值0.04 mg/kg/day求得

  9. 人類曝露接觸途徑 • 空氣吸入 – 工人、兒童 • 皮膚接觸吸收 - 工人、塗抹(如化妝品) • 經由血液進入 – (醫療器材，如iv infusion set, etc.) • 經由口入為主 • 塑膠容器 • 食品

  10. Human Metabolism of DEHP

  11. DEHP在人體的代謝 產物 半衰期 (hrs) • MEHP 5 • 5 OH-MEHP 10 • 5 oxo-MEHP 10 • 5 cx-MEPP 12-15 • 2 cx-MMHP 24

  12. DEHP代謝的快慢 • Mice > rats >> marmosets (≒ human) • 血液中 (口腔及消化道中先分解為MEHP)，但肝臟代謝為主(> 兩道手續) • 小動物→猿類→人類(資訊不足，推估困難) • 24小時內，70%會經由泌尿道排出體外 • 可通過胎盤，進入胎兒 (間接證據) • 代謝產物是否更高毒性？- 不清楚 • 是否可能有慢性曝露的生物標記 – 未知

  13. DEHP的急性毒性資料 • 大鼠和小鼠口服，半數致死劑量 >25公克/公斤 • 大鼠的靜脈注射半數致死劑量200～250毫克/公斤 • MEHP(第一道代謝產物)的急性毒性約比DEHP >5X

  14. DEHP動物慢性毒害 • 無致畸胎性毒害 • 有免疫系統毒害 • 肝腎毒害 • 生殖系統與發育毒害 • 致癌毒害

  15. DEHP老鼠慢性肝毒性資料 • 肝傷害:肝腫大、肝細胞增生、過氧小體增生、肝腫瘤。 • 肝腫瘤：產生肝腫瘤的無明顯有害效應劑量(NOAEL)為98毫克/公斤/日，最低看得到的危害反應劑量（Lowest observed adverse effect level, LOAEL）為292毫克/公斤/日。 • 肝毒性機轉是經由型過氧化體增殖劑活化接受器PPAR （Peroxisome Proliferators Activated Receptor），此機轉在人體不存在，因此對人的致癌性證據不足。但可能還有另一種機轉。

  16. DEHP老鼠慢性腎毒性資料 • 從大鼠餵食DEHP 104周的實驗，發現腎毒性的無明顯有害效應劑量(NOAEL)為飼料中含DEHP 500毫克/公斤（相當於雄鼠28.9毫克/公斤/日、雌鼠36.1毫克/公斤/日） • 而產生腎重量增加的最低可看到的腎危害反應劑量（lowest observed adverse effect level, LOAEL）為146.6毫克/公斤/日。

  17. DEHP 動物生殖發育毒性資料 • 胎鼠睪丸的萊氏細胞（Leydig cell）功能障礙 • 雄性荷爾蒙睪固酮濃度降低 • 新生鼠肛門到生殖器的距離縮短 • 精蟲數減少 • 尿道下裂 • 隱睪症

  18. DEHP動物致癌資料 • 肝癌 • 睪丸癌 • 胰臟癌 • 單核球白血病

  19. DEHP 人類曝露資料 • 小型人體研究（初期資料，仍缺因果關係）： • 職業暴露DEHP的男性工人精蟲數減少、精蟲 DNA損害。 • 子宮內膜異位婦女之血液DEHP濃度較高 • 臍帶血DEHP濃度與低體重相關 • 孕婦尿液中塑化劑代謝物濃度越高，與男嬰肛門至生殖器的距離短的相關性高(代表女性化？)。 • 性早熟及乳房提早發育女童，尿液中塑化劑代謝物濃度較高。

  20. 結論 • 動物試驗，顯示口服急性毒性很低； • 進入人體途徑以食入為主，醫療接觸、皮膚、吸入為輔； • 可由皮膚吸收(約5%)，但非有機溶劑，量應有限；進入人體後，理論上， 兩天內會經由代謝排出體外；但在特殊族群是否會形成積聚？代謝產物是否毒性更強？是否和其它化學物質發生交互作用反應…均有待了解； • 可穿透胎盤，長期曝露的意義不容忽視； • 鼠類小動物慢性接觸可造成肝、腎、睪丸器官傷害甚而致癌；未發現有致畸胎作用，可能會有免疫系統的危害； • 人類，雖然尚無致癌或器官傷害的直接證據，但因人類慢性長期曝露研究的資料缺乏，本次事件的曝露是否可以引起致癌現象，目前無法說“會”，但也無法排除。

  21. 您我所共同關心、擔憂的問題 • 會致癌嗎？ 如果會，要多久才發生？那方面的癌症？有方法預知嗎？ 要如何追蹤檢查呢？ • 會有重要的器官傷害嗎？ 心臟？肺臟？肝臟？腎臟？甲狀腺？卵巢？子宮？睪丸？ • 小孩的發育會受到障礙嗎？小孩未來的傳宗接代會受到影響嗎? 肥胖可能有關嗎？ • 未來證據如果顯示出身體受到明顯毒害的現象？該如何 ? • 每天在皮膚上塗抹，會有問題嗎?

  22. DEHP 會對人類致癌嗎? No，WHO國際癌症研究中心(IARC) 在2000年所下的結論 理由: 人類肝細胞 DEHP 培養研究 小猿肝臟接觸 DEHP 研究 缺乏人類致癌的資料 那是否暗示本次國內的曝露不致於致癌呢? ★今年可能被提升為2B級『possible』致癌物，根據為動物實驗，與PPAR無關之機轉

  23. (食品中剛列為2B級致癌物：咖啡、黃樟素、醃鹹菜、糖精)(食品中剛列為2B級致癌物：咖啡、黃樟素、醃鹹菜、糖精) 國際癌症研究中心(IARC)對致癌物的分類表

  24. Current List of 2B in IARC-WHO • 咖啡、醃鹹菜、黃樟素、甲基丁香酚、二氧化鈦、汽油、汽油引擎廢氣、含滑石粉嬰兒爽身粉等。 • 藥物: oxazepam, phenazopyridine hydrochloride, phenoxybenzamine, phenobarbital, phenytoin, propylthiouracil, methylthiouracil, metronidazole, griseofulvin, medroxyprogesterone acetate,黃體激素、含黃體素避孕藥等。

  25. 難題1 -致癌與否 • 說會致癌，如果證據夠，則容易說出來 • 說不會致癌，但小動物實驗有足夠證據 • 但猿類實驗不支持致癌 • 動物的模式不見得可以直接套用到人類 • 人類沒有致癌的任何證據 • 致癌也可能和吸收劑量與曝露時間相關 • 看來只有前瞻性的追蹤、觀察與等待

  26. 難題2–嬰幼兒發育異常 • 可穿透胎盤 • 細胞學實驗無致突變效應 • 動物實驗無致畸胎作用 • 存在動物性器官與性荷爾蒙的障礙 • 人類曝露與性荷爾蒙作用有關的異常

  27. 每日可容許攝取量Tolerable Daily Intake (TDI) 主要由動物「無可觀察到危害效應劑量」（no-observed-adverse-effect-levels, NOAEL）所推估而來。 如字面所述，NOAEL是指在實驗條件下，沒有觀察到任何不良作用的劑量上限

  28. 每日可容許攝取量TDI (mg/kg/day) NOAEL或 LOAEL (mg/kg/day) Uncertainty Factor UF: 10-2000; Most common: 100 動物與人之間的物種差異風險 人類個體對化學物質敏感性不之風險 研究資料差異的風險

  29. threshold TDI NOAEL Setting tolerable intake levels Most sensitive effect 100 90 * 80 Less sensitive effect 70 60 50 Frequency of response 40 30 * 20 10 * 0 Dose in mg/kg body weight per day

  30. Level • 起雲劑 - >100,000 ppm • 優酪粉 – 5,000 ppm • 益生菌粉 – 600 ppm • 液體終端產品 – 10-34 ppm

  31. Acknowledgement I feel grateful to： The Taiwan Medical Association The Staffs of National Poison Center of Taiwan, particularly Dr. ML Wu and CC Yang

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