心房颤动的 抗凝治疗概念

1. 心房颤动的抗凝治疗概念 深圳市福田人民医院 胡雪松

2. 心房颤动的流行病学调查 • 发病率和年龄呈正相关，60岁以后增加显著，平均每10年发病率增加1倍。 • Framingham研究表明，50－59岁人群患病率为0.5％；60－69岁为1.8%；70－79岁为1.8% ； 80－89岁为8.8% 。 • 美国将近220万人患有阵发性或持续性房颤；我国房颤患者约800万。

3. 房颤占心律失常住院病人的1/3 • 6% PSVT • 6% PVCs • 18% Unspecified • 4% Atrial Flutter • 34% AtrialFibrillation • 9% SSS • 8% Conduction Disease • 10% VT • 3% SCD • 2% VF Baily D. J Am Coll Cardiol. 1992;19(3):41A

4. 心房颤动的危害性 • 房颤患者的生活质量明显下降（临床症状） • 房颤患者易导致心力衰竭（发生心衰比例每年3.3％） • 心室率控制不满意可导致心动过速性心肌病 • 房颤患者的死亡率明显增加(总死亡率约为正常窦律的2倍） • 房颤患者血栓栓塞性并发症显著增加—致残!

5. 房颤与血栓栓塞 栓塞（卒中占80％，外周血栓栓塞占20％） Framingham研究 • 脑栓塞发生率 非瓣膜病房颤脑栓塞发生危险是对照组的5.6倍； 瓣膜病房颤是对照组的的17.6倍。 • 非瓣膜病房颤发生栓塞事件的危险为每年5%，是非房颤患者的2倍，占所有脑栓塞事件的15～20％。

6. Embolic stroke

7. 中国房颤卒中的患病率 24.8% 住院患者房颤卒中发生率 % 25% 17.5% 20% 12.95% 15% 随机人群 10% 5% 0 Hu D, 2004 Qi W, 2003 Hu D, 2003 Hu D, et al. 2004 Chin J Intern Med; in press. Random sample of population Qi W, et al. 2003 Chin J Cardiol; 31: 913-916. Case-control study. Hospitalized patients Hu D, et al. 2003 Chin J Intern Med; 42: 157-161. Case-control study. Hospitalized patients

8. 房颤患者血栓形成的病理生理学 • 房颤血栓栓塞的发生机制十分复杂，可能因素： • LA/LAA血流郁滞； 内皮功能不全； • 全身或局部高凝状态； 老年房颤患者并存高血压病（约50%）； • 已存在脑血管病（占AF卒中25%）。 • ≥90％的NVAF患者的血栓来自左心耳，可能机制： • 独特的钩状外形及心内膜面分布的众多肌小梁，使血流易于淤滞及形成涡流； • 房颤时心房丧失了节律性机械收缩致LAA血流速度减慢、血液淤滞。 • 其他因素(如高血压)造成LAA心内膜纤维化。

9. 房颤患者发生脑卒中的危险因素 • 临床独立危险因素（我国房颤抗凝治疗建议2006）： • 既往脑卒中或TIA发作；高血压 ；糖尿病；、 心力衰竭；心肌梗死史； • 年龄 >65岁； • 性别？ • 超声危险因素： • LV功能下降是脑卒中独立危险因素；左房大小？。 • TEE发现的危险因素：LA/LAA有血栓，LAA 流速降低；LAA有自发超声回声现象（自发浑浊显影）。

10. 房颤患者脑卒中的危险分层 我国房颤抗凝治疗建议—房颤:目前认识和治疗建议(2006)

11. 心房颤动血栓栓塞的危险因素及分级 • 高危因素：血栓栓塞病史，包括卒中、TIA或其他部位的动脉栓塞、风湿性瓣膜病、人工瓣膜置换。 • 中危因素：年龄≥75岁，高血压，心力衰竭，左心室收缩功能受损（射血分数≤35%或缩短指数<25%），糖尿病。 • 低危因素：年龄65-75岁、女性、冠心病。 2006新指南 ACC/AHA/ESC 2006年房颤治疗指南

12. 卒中危险分层CHADS 2计分(NVAF) AFI （AF Investigators）： 卒中史、高龄、高血压和 糖尿病 SPAF : 卒中史、高血压、近期心衰、75岁以上女性 + 年卒中率(%) 危险因素　 记分 1 1 1 1 2 • 近期心衰史 CHF • 高血压病史 HP • ≥ 75岁 AGE • 糖尿病 DM • 脑卒中TIA Stroke CHADS2≥ 1 华发林 CHADS 2 计分 Gage et al. JAMA, 2001, 285: 2864–2870

13. 目的: 预防房颤卒中 方法: 抗栓治疗 • 药物抗栓治疗 • 左心耳堵闭 （ PLAATO WATCHMAN ） • 外科结扎左心耳 • 恢复并维持窦性心律（药物/导管消融） 90%以上的血栓来自左心耳

14. 经皮左心耳堵闭术预防房颤血栓栓塞

15. 房颤的药物抗栓治疗 • 单个抗血小板药物（阿斯匹林) • 复合抗血小板药（阿斯匹林＋氯吡格雷） • 单个抗血小板药物＋华发林 • 复合抗血小板药物＋华发林 • 肝素（暂时替代性措施） • 直接凝血酶抑制剂 (安全性尚待论证) Ximelagatran？？？

16. 阿司匹林预防房颤卒中荟萃分析 • 卒中减少: 22% • 绝对风险减少: 1.5%每年(一级预防) 2.5%每年(二级预防) 16个试验中的9874例 患者平均随访1.7年 Hart et al. Ann Intern Med 1999;131:492–501

17. 华发林预防房颤卒中荟萃分析 • 卒中减少: 62% • 绝对风险减少: 2.7%每年(一级预防) 8.4%每年(二级预防) • 颅外出血风险增加: 0.3%每年 16个试验中的9874例 患者平均随访1.7年 Hart et al. Ann Intern Med 1999;131:492–501

18. 阿司匹林 vs 华发林预防房颤卒中荟萃分析 • 卒中减少: 36% 16个试验中的9874例 患者平均随访1.7年 Hart et al. Ann Intern Med 1999;131:492–501

19. 阿司匹林 vs 华发林预防房颤卒中荟萃分析 结论 • 监测调整剂量的华发林和阿斯匹林可减少房颤卒中 • 华发林较阿司匹林更有效 • 抗栓治疗的益处不会因增加出血而减小 16个试验中的9874例患者平均随访1.7年 Hart et al. Ann Intern Med 1999;131:492–501

20. 8 p < 0.01 Controls Warfarin 6 p < 0.02 p < 0.03 p < 0.001 p < 0.002 p > 0.2 Stroke Incidence (%) 4 2 0 AFASAK 58%7– 81 SPAF 67%27– 85 BAATAF 86%51– 96 CAFA 42%- 68– 80 SPINAF 79%52– 90 TOTAL 68%50–79 华法林抗凝作用:— 房颤荟萃研究: Meta-analysis

21. 5个临床试验的荟萃分析结果 华法林： • 缺血性脑卒中发生率下降2/3（68％） • 病死率下降1/3（33％） • 复合终点事件下降1/2 （48％） （脑卒中、周围动脉栓塞、死亡） 阿司匹林：使缺血性脑卒中的发生率降低36％。 由此确立了华法林抗凝治疗的重要性

22. 房颤抗凝药物 • 华法林抗凝治疗 是目前唯一可明确改善预后的药物治疗手段 普通肝素或低分子肝素 可用作华法林的短期替代治疗 或华法林开始前的抗凝治疗 • 抗血小板药物：阿司匹林或/和氯吡格雷效果差 • ximelagatran是新的口服直接凝血酶抑制剂，该药不需监测INR，但因易引起严重的肝损害，已停用。 我国房颤抗凝治疗建议—房颤:目前认识和治疗建议(2006)

23. 抗凝强度及与血栓和出血事件 Fuster V, et al. J Am Coll Cardiol. 2001, 38:1231-1265

24. 低强度抗凝的有效性 55例 60例 低强度抗凝治疗（ INR 值在 1.5 ～ 2.1 ）较常规强度抗凝治疗（ 2.2 ～ 3.5 ）更安全。 日本房颤卒中二级预防试验（115例） 严重出血指颅内出血、视网膜出血、需要输血或住院的大出血 注：仅入选115例NVAF患者，其的临床意义需进一步评价。 Stroke 2000;31:817-21

25. NVAF华法林抗栓的安全性和有效性研究3482 次INR值分布 2378（INR 2~3 , 68.3% ） 孙艺红 张鹤萍 姜立清 胡大一 卫生部心房颤动课题协作组（18 个中心） 70 60 50 40 30 20 10 • 335 例患者服用华法林， 测INR值3482 次。 • Mean dose of warfarin: 3.19±0.69 mg（1.5-5mg） • Follow-up period :median 19m（2～24m） % 0 <1.0 1.0-1.4 1.5-1.9 2.0-2.4 2.5-2.9 3.0-3.4 3.5-3.9 >4.0 INR

26. INR 2.0 N=15 N=4 3.0 2.5 There were 19 cases of thromboembolic events, most of them occurred in INR <2.0. 2.0 Combined EndpointOccurrence (%) 1.5 1.0 0.5 0 0 <1.0 1.0-1.4 1.5-1.9 2.0-2.4 2.5-2.9 >3.0 INR NVAF华法林抗栓的安全性和有效性研究华发林组血栓栓塞事件 卫生部心房颤动课题协作组

27. Minor bleeding Major bleeding 10 8 6 4 2 INR 0 <1.0 1.0-1.9 2.0-2.9 3.0-3.9 4.0-4.9 5.0-5.9 NVAF华法林抗栓的安全性和有效性研究华发林组出血事件23例（6.87%） 5例严重出血的INR 颅内3例；消化道2例 4.75, 4.98, 5.76, 5.24, 3.85 国人凝INR 维持在2.0-3.0 是安全有效的 卫生部心房颤动课题协作组

28. 抗凝方法及规律 我国房颤抗凝治疗建议—房颤:目前认识和治疗建议(2006)

29. 房颤复律的抗凝治疗(我国房颤抗凝治疗建议 ) 注：房颤≥48h，不论是自行转复或是经药物或直流电复律，均需抗凝治疗至少4周。

30. 血栓栓塞病人的抗凝治疗 • 既往有中风史：华法林抗凝 • 急性中风（其病死率和病残率均较高）： 先行头颅CT或MRI排除脑出血 无脑出血， 3～4周后开始抗凝治疗 脑梗死面积较大延迟抗凝 • TIA：头颅CT或MRI除外新发脑梗死和脑出血后， 尽早给予华法林抗凝。 我国房颤抗凝治疗建议—房颤:目前认识和治疗建议(2006)

31. 我国房颤抗凝治疗建议2006 • 持续性或永久性房颤患者，应进行抗凝治疗。 • 阵发性房颤的抗凝治疗应基于有无基础心脏病及其类型，以及有无其他血栓栓塞促发因素存在。 • 中国房颤患者华法林抗凝治疗的目标INR在2.0-3.0。 • 阿司匹林预防血栓栓塞事件与剂量明显有关，300 ∼325 mg/d有效，但疗效比华法林差，仅适用于： （1）对华法林有禁忌证； 　　（2）脑卒中的低危患者。 —房颤:目前认识和治疗建议(2006)

32. 房颤抗凝治疗建议要点－1（ACC/AHA/ESC） 2006 • 除孤立性房颤和有禁忌证外，所有房颤患者均建议服用抗栓药物以预防血栓栓塞（ ⅠA类） • 低危患者或口服抗凝药物禁忌的患者，推荐阿司匹林81-325mg替代华法林（ ⅠA类） • 具有1项以上中危因素的房颤患者建议维生素K拮抗剂抗凝。 （ ⅠA类） 高危因素：血栓栓塞病史，包括卒中、TIA或其他部位的动脉栓塞、风湿性瓣膜病、人工瓣膜置换。 中危因素：年龄≥75岁，高血压，心力衰竭，左心室收缩功能受损（射血分数≤35%或缩短指数<25%），糖尿病。 低危因素：年龄65-75岁、女性、冠心病。

33. 房颤抗凝治疗建议要点－2（ACC/AHA/ESC） 2006 • 监测INR的频率：初始用药时至少每周一次，稳定后每月一次（ Ⅰ A类）。 • 房颤持续时间超过48小时或未知，复律前至少3周和复律后4周抗凝 (INR2.0-3.0)，无论药物或电复律。(Ⅰ B类) • 年龄大于75岁，因出血风险增加；具有中危险因素的患者但不能耐受标准抗凝治疗强度（INR2-3）时，可考虑降低INR的范围1.6-2.5。 （Ⅱb C类） • 年龄小于60岁没有心脏疾病的患者，无需长期服用维生素k拮抗剂来预防卒中。 （ ⅢC类）

34. 2006 ACC/AHA/ESC房颤抗凝治疗特点 • 新指南采用脑卒中的危险来决定是否采用抗凝策略。 • 新指南中抗凝治疗更局限于那些高危患者，适于抗凝治疗的人群比旧版指南较少。 • 高危因素限制更严格，不再将年龄>75岁作为房颤卒中的高危因素。 • 根本原因与抗凝治疗的自身不足有关： 抗凝治疗存在一定的出血风险，尤其对于年龄>75岁的患者。 疗效影响因素较多，依存性差。

35. ACTIVE系列研究 对AF患者卒中分层预防策略的影响 Atrial Fibrillation ClopidogrelTrial with Irbestan for Prevention of Vascular Event III期、多中心、多国、平行组、随机对照试验 • Active-W：阿司匹林+氯吡格雷是否可以替代华法令？开放 • Active-A： 阿司匹林+氯吡格雷是否优于阿司匹林？双盲 • Active-I： 抗栓基础上加厄倍沙坦是否额外获益？双盲

36. ACTIVE试验的总体研究设计 确诊AF + 1风险因素：年龄75，高血压，曾患卒中/TIA，LVEF<45，PAD，年龄55–74 + CAD或糖尿病 包含一级和二级预防对象，高危 口服抗凝药（OAC)禁忌症或不愿意使用 “不适合口服抗凝药（OAC)治疗” ACTIVE W 氯吡格雷+ASA Vs OAC) ACTIVE A 氯吡格雷+ASA Vs ASA 6707名患者 7554名患者 ACTIVE I没有排除标准 部分析因设计 ACTIVE I 厄贝沙坦比安慰剂 推荐 氯吡格雷 75 mg QD ASA 75–100 mg QD 9018名患者 平均随访3.6年 The ACTIVE Steering Committee Am Heart J 2006;151:1187-93

37. 在AF患者，如能或愿使用OAC，OAC与氯吡咯雷加ASA相比，在AF患者，如能或愿使用OAC，OAC与氯吡咯雷加ASA相比， -W OAC降低血管事件优于抗血小板联合治疗（P<0.001) 年主要终点事件 3.93%，双抗 5.60% 降低卒中的RRR 42% 5.6％ Lancet 2006; 367:1903-1912

38. 0.4 HR=0.89（0.81-0.98） p=0.01 0.3 阿司匹林 累积危险率 0.2 氯吡格雷+阿司匹林 0.1 0.0 0 1 2 3 4 年 高危患者数 C+A 3772 3456 3180 2522 1179 ASA 3782 3426 3103 2460 1156 主要终点降低了11%（RRR）：卒中，MI，非中枢神经系统栓塞或血管性死亡 -A 氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，可显著减少血管事件，RRR为11% 924（7.6%/年） 832（6.8%/年） 安慰剂 + N Engl J Med 2009，March 31,360:1-13

39. HR=0.72（0.62-0.83） p<0.001 0.15 0.10 阿司匹林 累积危险率 0.05 氯吡格雷+阿司匹林 0.0 0 1 2 3 4 年 高危患者数 C+A 3772 3491 3229 2570 1203 ASA 3782 3458 3155 2517 1186 在卒中方面的获益最大 -A 氯吡格雷+ASA 显著减少所有卒中达28%（RRR） 408(3.3%/年） 安慰剂 + 296(2.4%/年） The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360

40. -A 出血 大出血：输血>=2U RBC，或严重出血 严重出血：包括致命出血，SICH，以及 更重的全身出血（如输血>=4U RBC 氯吡格雷加ASA ASA 氯吡格雷加ASA比ASA 相对风险 95% P - 值 事件数 发生率/y/100 事件数 发生率/y/100 可信区间 251 2.0 16 1.3 1.5 7 1.2 9 - 1.9 <0.001 大出血 2 严重出血 19 0 1. 5 12 2 1.0 1.5 7 1.2 5 - 1.9 <0.001 4 2 0.3 2 7 0.2 1.56 0.9 6 - 2. 53 0.070 致命性出血 40 8 3.5 17 5 1.4 2.4 2 2.03 - 2.89 <0.001 小出血 101 4 9.7 65 1 5.7 1.6 8 1.5 2 - 1.8 <0.001 任何出血 任何颅内出血54 0.4 29 0.2 1.87 1.19-2.94 0.006 • 氯吡格雷加ASA：显著增加大出血 (主要是胃肠道出血) • 两组间主要终点事件+主要出血事件：RR 0.97（0.89-1.06），P=0.54 The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360

41. 阿司匹林+氯吡格雷是否优于阿司匹林？ -A * ACTIVE-A研究的净效益讨论： 将致命出血和颅内出血作为风险因素，而将非出血性卒中作为效益

42. 阿司匹林＋氯吡格雷(ACTIVE－W试验 ) • 至少伴有一项卒中危险因素的房颤患者(n=6500) • 阿司匹林＋氯吡格雷vs 华法林 • 主要终点事件（卒中、心梗、栓塞、血管性死亡） • 双重抗血小板组：5.6%/年 • 华法林组： 3.9%/年 • 大出血发生率 13.1% VS 1.2% • 2005年9月提前中止试验 基本否定阿司匹林＋氯吡格雷联合应用 替代华法林？ 氯吡格雷 ＋ 阿司匹林令人失望

43. 阿司匹林＋华发林（固定剂量）SPAF III研究 1044

44. SPAF III研究结果 7.9% 1.9% 阿司匹林联合华发林用药组并无明显益处

45. 抗血小板药物＋抗凝药物--- 增加出血并发症率 • FFAACS研究　（法国） • 有卒中史、>65岁的房颤患者157例 • Fluindione（氟茚二酮）＋安慰剂 VS Fluindione ＋阿司匹林100mg/d • 严重出血并发症的发生率 • Fluindione ＋阿司匹林组：13.1% • Fluindione组：1.2% • 研究仅进行了0.84年提前结束 （因研究对象的入选率太低） Thérapie 2000;55:681-9

46. 国外专家评论 ：Clo+ASA 优于ASA？Yes！ • 每治疗200例每年减少1起致命/非致命性卒中 • 每治疗143例增加1例主要出血事件 • 每治疗500例增加1例颅内出血 • 认为对类似患者使用氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林相比，极有可能带来临床净效益 • 类似的ASA+Clo优于ASA观点，且提出病人应知情其出血风险。 Go AS. N Engl J Med, 2009, 360(20):2127-2129. Boysen G. Lancet Neurol. 2009, 8(6):507-508.

47. ACTIVE-I研究结果 9016例血压获得控制的房颤患者，厄贝沙坦与安慰剂相比 • 两组血压相差3/2mmHg • 降低卒中、心梗或心血管死亡主要复合终点无显著性差异 • 降低心衰住院风险达14%(P=0.018) • 降低卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点达13 %(P=0.024) • 降低心脑血管事件复发达11 %(P=0.016) • 因心血管病住院次数(P=0.003)和天数减少(P<0.001) • 脑梗死出血转化，原发性出血或脑梗死出血性转化：明显减少， • (P 0.01) The ACTIVE Steering Committee. ESC hotline III 50

48. ACTIVE系列研究 对AF患者卒中分层预防策略的影响 • Active- I：加用厄倍沙坦额外获益？ 一定程度上 Yes! • Active-W：阿司匹林+氯吡格雷是否可替代华法令： No！ • Active- A：阿司匹林+氯吡格雷是否优于阿司匹林？ • 明显减少卒中，但增加大出血，包括颅内出血。其净效益按照主要终点+大出血计算无差异，但按照主要终点+严重出血（致命+颅内出血）依然有一定的净效益。 III期、多中心、多国、平行组、随机对照试验，评价氯吡格雷 +乙酰水杨酸预防心房纤颤患者血管事件的作用，及厄贝沙坦析因分析

49. ACTIVE研究对现有指南推荐的影响 不会改变 • 低危(一级预防) ：ASA • 高危(部分一级及二级预防人群) • OAC，INR 2-3 • 不建议ASA+氯吡格雷代替OAC （ACTIVE-W） • 不能耐受OAC、OAC禁忌、不接受OAC、无条件行INR监测的AF：ASA 可考虑氯吡格雷+阿司匹林 代替 阿司匹林单用， 并采取减少严重出血风险的措施， 如加用厄倍沙坦，保护胃粘膜等。

50. 2010 ESC 房颤指南 对低分子肝素抗凝的推荐