Tema 11. Proyecto Genoma Humano

1. Tema 11. Proyecto Genoma Humano Historia Organización: HUGO Objetivos Qué secuenciar Estrategias científicas y políticas Resultados Aplicaciones Problemas éticos Desafíos post-genoma Hap Map Exoma Metiloma Proteoma http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.shtml

3. Historia y Organización Grupo de trabajo centrado en la evaluación de las técnicas de detección y caracterización de mutaciones 1984 Génesis de la idea PGH 1986 Aprobación por el Congreso de EEUU del presupuesto Económico de 3x109$ 1990 Duración prevista 15 años Proyecto Internacional HUGO (Human Genome Organization) Europa (Londres) Pacífico (Tokio) América (Bethesda)

4. Objetivos 1.Construcción de un mapa genético de alta resolución del genoma humano, básicamente un mapa genético marcador. Estos incluyen RFLP, VNTR y SNP lo que hace posible encontrar un marcador para casi cualquier gen de enfermedad. 2.Producción de varios mapas físicos de todos los cromosoma humanos, básicamente un mapa físico de los STS conocidos. Las STS son secuencias de pocos cientos de pb cuya localización cromosómica se conoce. El mapa físico de los STS conocidos están distribuidos en el genoma a intervalos de 100kb, Estos tienen un incalculable valor en los experimentos de clonación posicional, donde pueden utilizarse para ordenar los insertos. 3.La secuenciación completa del genoma humano (3x109pb). Este objetivo final es en muchos sentidos el mayor reto de todos y por supuesto el más sujeto a controversia (Proyecto Diversidad). 4.Determinación de la secuencia completa del DNA de organismos modelo como el ratón, pez globo o Drosophila. 5.Desarrollo de la capacidad para colectar, almacenar, distribuir y analizar los datos 6.Creación de las tecnologías apropiadas necesarias para cumplir estos objetivos.

5. Qué secuenciar Secuenciar todo el genoma (3x 109 pb, 3.000 millones) Sólo el 1,5% es codificante ¿merece la pena? Genotipo Fenotipo (nada sencillo) Secuenciar sólo el DNA codificante (45x 106 pb, 45 millones) No sabemos donde están los genes Fenotipo Genotipo (siempre posible)

6. Estrategias para la secuenciación Verano, 2000 Craig Verter (Celera)

7. Batalla política y económica

8. y llegó el día

10. Resultados El genoma humano está formado por 3,2x 109 pb El tamaño medio de un gen es de 3000 pb El 50% de los genes tienen función desconocida Dos personas se diferencian en el 0,1% de su genoma (3 millones de pb) Sólo el 2% del genoma codifica proteínas Las secuencias repetidas (no codificantes) constituyen el 50% del genoma. Mucho más que la mosca (35%) o el gusano (11%) “Repeat sequences are thought to have no direct functions, but they shed light on chromosome structure and dynamics. Over time, these repeats reshape the genome by rearranging it, thereby creating entirely new genes or modifying and reshuffling existing genes.” El genoma humano comparte más del 40% de los genes con la mosca o el gusano Los genes se concentran aleatoriamente dejando gran cantidad de secuencia no codificante entre ellos- Ej. El cromosoma 22 tiene 7x109 pb con 1 gen! El número de genes estimado es de 25.000 (un tercio de lo que se estimaba!), pero se cree que la complejidad no está en el número sino en su “splicing” alternativo. Secuencias de genes particulares se han asociado con enfermedades Se han identificado millones de SNP. “This information promises to revolutionize the processes of finding DNA sequences associated with such common diseases as cardiovascular disease, diabetes, arthritis, and cancers. y ahora qué……

11. Resultados Secuenciación de genomas de otros organismos

12. Resultados El genoma humano está formado por 3,2x 109 pb El tamaño medio de un gen es de 3000 pb El 50% de los genes tienen función desconocida Dos personas se diferencian en el 0,1% de su genoma (3- 30 millones de pb) Sólo el 2% (1,5%) del genoma codifica proteínas Las secuencias repetidas (no codificantes) constituyen el 50% del genoma. Mucho más que la mosca (35%) o el gusano (11%) “Repeat sequences are thought to have no direct functions, but they shed light on chromosome structure and dynamics. Over time, these repeats reshape the genome by rearranging it, thereby creating entirely new genes or modifying and reshuffling existing genes.” El genoma humano comparte más del 40% de los genes con la mosca o el gusano Los genes se concentran aleatoriamente dejando gran cantidad de secuencia no codificante entre ellos- Ej. El cromosoma 22 tiene 7x109 pb con 1 gen El número de genes estimado es de 25.000 (un tercio de lo que se estimaba!), pero se cree que la complejidad no está en el número sino en su “splicing” alternativo. Secuencias de genes particulares se han asociado con enfermedades Se han identificado millones de SNP. “This information promises to revolutionize the processes of finding DNA sequences associated with such common diseases as cardiovascular disease, diabetes, arthritis, and cancers. y ahora qué……

13. Aplicaciones: Uso de la secuencia del genoma humano y de otros organismos Medicina Genómica de microorganismos Asesoramiento de riesgos Identificación de individuos Bioarqueología, Antropología, Evolución Agricultura y Bioprocesos

14. Biomedicina Identificación de genes responsables de enfermedades Identificación de mutaciones causantes de enfermedad Identificación de polimorfismos no causante de enfermedad Medicina personalizada: farmacogenética Identificación de nuevos objetivos terapéuticos Diseño de nuevos fármacos Diseño de proteínas recombinantes de origen humano Identificar patrones de expresión génica en diferentes células Análisis de comparación de secuencias entre: Genoma humano y de otros organismos Genoma de individuos sanos y enfermos Establecer la base molecular de las enfermedades para avanzar en su tratamiento

15. Problemas éticos Se plantea que es posible que ponga en peligro los derechos humanos y las libertades fundamentales de las personas y de los grupos que participan en el Proyecto Genoma Humano sobre Diversidad (PGHD)- (ni siquiera se informó ni se pidió consentimiento) Puede afectar a los viejos prejuicios contra las personas enfermas o discapacitadas- (selección genética en puestos de trabajo..) Anular las disposiciones legales concebidas para proteger los derechos a la confidencialidad, la intimidad y el igual acceso de atención sanitaria- (pólizas de seguro médico en base al perfil de DNA) Es posible que la información sobre poblaciones y grupos concretos resulte demasiado tentadora como para no ser utilizada en pro de la eficiencia social- (base genética para el racismo) Disponer de más información simplemente puede ofrecer más posibilidades de hacer real el utópico deseo de tener una población libre de personas con graves minusvalías heredadas o con una mejora de ciertos caracteres. (eugenesia negativa- eugenesia positiva)

16. Desafíos post-genoma: Hap Map

17. Desafíos post-genoma: Proteoma Llegar a determinar la composición, estructura y función de cada una de las Proteínas Reconocer las proteínas alteradas causantes de las enfermedades

18. Desafíos post-genoma: Metiloma

19. Desafíos post-genoma: Exoma