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Dr. Salmo Raskin

HUMAN GENOME PROJECT: Technical and ethical implications for Health Sciences. Dr. Salmo Raskin. Ácido Desoxirribonucleico. Célula. Todas as células nucleadas contém DNA em 23 pares de cromossomos. Cromossomos X Mãe X Pai. O que foi o PROJETO GENOMA HUMANO?.

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Presentation Transcript

  1. HUMAN GENOME PROJECT: Technical and ethical implications for Health Sciences Dr. Salmo Raskin

  2. Ácido Desoxirribonucleico Célula Todas as células nucleadas contém DNA em 23 pares de cromossomos. Cromossomos XMãe XPai

  3. O que foi o PROJETO GENOMA HUMANO? • Colaboração científica internacional organizada pelo EUA, através do Departmento de Energia e o Insituto Nacional de Saúde • Objetivos (1990-2005) • identificar a posição dos 100.000 genes no DNA humano • determinar a sequência das 3 bilhões de bases nitrogenadas que compõem o DNA humano • Guardar esta informação em bases de dados • Desenvolver métodos para analisar estes dados • Estudar os aspectos éticos, legais, e sociais que surgirão com as novas descobertas

  4. Projeto Genoma Humano 1) Consórcio Internacional de Sequenciamento do Genoma Humano20 Centros, 6 países Coordenação: Dr. Francis Collins National Human Genome Research Institute (NHGRI) National Institute of Health (NIH) 2) Empresa CeleraCoordenação: Craig Venter

  5. Projeto Genoma Humano Dr. Craig Venter Dr. Francis Collins

  6. Projeto Genoma Humano Lander et al. (248 autores)Initial Sequencing and Analysis of The Human GenomeNature 2001, 409:860-921 Venter et al. (282 autores)The Sequence of The Human GenomeScience 2001, 291:1304-1351

  7. Só 1,5% são Genes... GTCGTTTTACAACGTCGTGACTGGGGAAAACCCTGGGCGTTACCCAACTTAATCGCCTTGGCNGCACATCCCCCTTTCGCAGNTGGGGTAATAACGAAANANGCCGGACCGATCGNCCTTCCCAANAATTGCNCAACCTGAATGGGGAATGGACNCCCCTGTAACGGCGCATTAANCGCGGNGGGTGTGGTGGTTAACNGCAAGGNGAAGGTAAANTTGGAAGGGGNTAAGGGGGGGNNTTTTGGTTTTTTTTGCTCACTTCTTTTCCTTATGGCCAGTAAAAGTGGTGTGTGGCCAGCTTGATTCTCTTCTCTCAATGATCCCAAGATTCCAGATGACAATGTCAGGCACTCCTGCTCTAAATGGGTCACTAAGGAAGTGGCTCTTGTTCTTCACTTTGATGTCTGCACCACAGGACAGCAATTTTGCCACCACTGACAAATTCTCACCATAAACAGCATAATGGACAGCTGTGTTGACATACACATCTACAATATTTGGATCAGCACCAGAATCTATGANAATATTTGCACAAACTTCCCTCTGGCATTGCACAGCCTCTTCTTCGCATCTCTTATGTTCAGGTCCATTGTCGTCTTCAAGCCGAATTCTGCAGATATCCATCACACTGGCGGNCGCTCGAGCATGCATCTAGAGGGCCCAATTCGCCCTATAGTGAGTCGTATTAAATTCACTGGGCCGTCGTTTTACAACGTCGTGACTGGGGAAAACCCTGGGCGTTACCCAACTTAATCGCCTTGGCNGCACATCCCCCTTTCGCAGNTGGGGTAATAACGAAANANGCCGGACCGATCGNCCTTCCCAANAATTGCNCAACCTGAATGGGGAATGGACNCCCCTGTAACGGCGCATTAANCGCGGNGGGTGTGGTGGTTAACNGCAAGGNGAAGGTAAANTTGGAAGGGGNTAAGGGGGGGNNTTTTGGTTTTTTTTTTTTTTCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCTTGCTCACTTCTTTTCCTTATGGCCAGTAAAAGTGGTGTGTGGCCAGCTTGATTCTCTTCTCTCAATGATCCCAAGATTCCAGATGACAATGTCAGGCACTCCTGCTCTAAATGGGTCACTAAGGAAGTGGCTCTTGTTCTTCACTTTGATGTCTGCACCACAGGACAGCAATTTTGCCACCACTGACAAATTCTCACCATAAACAGCATAATGGACAGCTGTGTTGACATACACATCTACAATATTTGGATCAGCACCAGAATCTATGANAATATTTGCACAAACTTCCCTCTGGCATTGCACAGCCTCTTCTTCGCATCTCTTATGTTCAGGTCCATTGTCGTCTTCAAGCCGAATTCTGCAGATATCCATCACACTGGCGGNCGCTCGAGCATGCATCTAGAGGGCCCAATTCGCCCTATAGTGAGTCGTATTAAATTCACTGGGCCGTCGTTTTACAACGTCGTGACTGGGGAAAACCCTGGGCGTTACCCAACTTAATCGCCTTGGCNGCACATCCCCCTTTCGCAGNTGGGGTAATAACGAAANANGCCGGACCGATCGNCCTTCCCAANAATTGCNCAACCTGAATGGGGAATGGACNCCCCTGTAACGGCGCATTAANCGCGGNGGGTGTGGTGGTTAACNGCAAGGNGAAGGTAAANTTGGAAGGGGNTAAGGGGGGGNNCCCCCCCCCTTGCTCACTTCTTTTCCTTATGGCCAGTAAAAGTGGTGTGTGGCCAGCTTGATTCTCTTCTCTCAATGATCCCAAGATTCCAGATGACAATGTCAGGCACTCCTGCTCTAAATGGGTCACTAAGGAAGTGGCTCTTGTTCTTCACTTTGATGTCTGCACCACAGGACAGCAATTTTGCCACCACTGACAAATTCTCACCATAAACAGCATAATGGACAGCTGTGTTGACATACACATCTACAATATTTGGATCAGCACCAGAATCTATGANA

  8. Mutações ACT GGG CAC CTA sequência normal ACT AGG CAC CTA mutação de ponto ACT GGG CTA deleção sem desvio da leitura ACT GGG C CTA deleção com desvio da leitura ACT GTGGCAC CTA inserção com desvio da leitura

  9. Principais Conclusões do PGH • Maior genoma sequenciado até hoje • Primeiro Genoma de Vertebrado Sequenciado • Tamanho de 3.2 Gb • 99,99% sequenciado • 1.1-1.4% codifica para proteína • >50% são sequencias repetitivas

  10. Principais Conclusões do PGH • Número total de genes anotados: 31.778 • 14.882 (47%) com uma estrutura definida, representado por uma sequencia de cDNA • 16.896 (54%) com uma estrutura prevista

  11. PROJETO GENOMA HUMANO Principais Conclusões do PGH A densidade gênica é desigual, relacionada ao conteúdo de guanosina e citidina (GC) e aos padrões de bandeamento dos cromossomos • Cromossomo 22 é um pouco maior que o 21, mas tem o dobro de genes (545 /225)

  12. PROJETO GENOMA HUMANO Principais Conclusões do PGH Os Humanos tem menos genes do que se esperava • Número inicial: 140.000 genes • Estimativa atual: 30.000 genes • só 17.000 mais do que a Drosophyla melanogaster • só 12.000 mais do que C. elegans • Número estimado de proteínas derivadas destes genes: 250.000 transcritos se iniciam em pontos alternativos de um mesmo gene • Um único gene pode produzir vários transcritos diferentes

  13. PROJETO GENOMA HUMANO Funções dos Genes Adesão Celular Regulação do Ciclo Celular Defesa Imunidade Enzimática Regulação Enzimática Transportador de Proteínas Proteína Fator de Transcrição Supressor de Tumor 30.000 genes Não foi possível classificar cerca de 40% destes em nenhuma categoria funcional

  14. PROJETO GENOMA HUMANO Principais Conclusões do PGH As taxas de mutações gênicas são duas vezes maiores em homens do que em mulheres

  15. PROJETO GENOMA HUMANO Implicações para as Ciências da Vida 1) Diagnósticas • Doenças Monogênicas • Detecção de afetados e portadores • Doenças Comuns • Cancer • Obesidade • Diabetes • Hipertensão Arterial

  16. Clonagem do gene da FC

  17. RNAm de CFTR

  18. Seqüência Selvagem de Parte do Éxon 10 de CFTR DNA GA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC Aminoácido Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val Ser Códon 504 505 506 507 508 509 510 511 Seqüência de Parte do Éxon 10 de CFTR com a Mutação DF508 DNA GA AAT ATC AT- --T GGT GTT TCC Aminoácido Glu Asn Ile Ile Gly Val Ser Códon 504 505 506 507 508 509 510 511 Mutação DF508 do Gene CFTR Fonte: GELEHRTER;COLLINS, 1990 (Adaptado).

  19. Fenilalanina no Codon 508 de CFTR Phe 508 Fonte: F.S. COLLINS, J.R. RIORDAN, and L.C. TSUI; Hospital Practice

  20. Extracelular Domínios transmembranicos Domínios de ligação de ATP NH2 PLN PLN Domínio regulador CO2H Intracelular Proteína CFTR PLN: Prega ligadora de nucleotídio Fonte: COLLINS; RIORDAN; TSUI, 1990.

  21. DNA RNA Proteina Função celular

  22. A Expressão Gênica depende do tipo de Célula

  23. Microarranjos de cDNA para estudar a expressão gênica

  24. PROJETO GENOMA HUMANO Implicações para as Ciências da Vida 2) Farmacogenéticas • Medicina Personalizada já é uma realidade !!! • Herceptina (trastuzumab, Roche, Basel, Switzerland) • só é efetiva contra um sub-grupo de cancers de Mama com amplificação do proto-oncogene neu/ErbB • é a primeira droga no mercado que necessita de um teste genético antes de ser usada!

  25. A Era Pós-Projeto Genoma Humano Modificação dos riscos existentes Determinação de Riscos Manejo das Doenças Estratégias de Prevenção Plano de rastreamento amplo de doenças

  26. Terapia Gênica • Como é feita? • Isolando o DNA a ser inserido na célula • Empacotando o DNA em vetores • Transferindo o DNA para dentro das células-alvo • Fazendo o DNA se expressar nas células-alvo

  27. O Gene a ser transferido

  28. Experiências em humanos são animadoras!

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