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肿瘤侵袭与转移

肿瘤侵袭与转移. 陆元志 2002-11-5. 主要内容. 1 、概述 2 、侵袭、转移的定义 3 、癌转移的条件及特点 4 、肿瘤转移过程 5 、肿瘤转移的分子机制. 一、概述. 1 ．人类对肿瘤生长与转移特性的认识. 正常细胞转化为癌细胞必具备的六种能力 (Hanahan D,Weinberg RA. Cell 2000,100:50-57) Self-sufficiency in growth signal Insensitivity to antigrowth signal Evasion of apoptosis

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肿瘤侵袭与转移

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Presentation Transcript

  1. 肿瘤侵袭与转移 陆元志 2002-11-5

  2. 主要内容 1、概述 2、侵袭、转移的定义 3、癌转移的条件及特点 4、肿瘤转移过程 5、肿瘤转移的分子机制

  3. 一、概述

  4. 1．人类对肿瘤生长与转移特性的认识 • 正常细胞转化为癌细胞必具备的六种能力(Hanahan D,Weinberg RA.Cell 2000,100:50-57) • Self-sufficiency in growth signal • Insensitivity to antigrowth signal • Evasion of apoptosis • Limitless replicative potential • Sustained angiogenesis • Tissue invasion and metastasis

  5. 1.足够的生长信号 3.逃避凋亡调控 2..对抗生长信号不敏感 4.血管生成能力 6.侵袭与转移 5.无限的复制能力 正常细胞转化成癌细胞具有的六种能力

  6. 人类对肿瘤侵袭转移的认识 • 肿瘤是高度异质性的细胞群体 • 转移是一个多步骤、序惯的复杂过程 • 转移的发生是多因素相互作用的结果 （Fidler,IJSurgical Oncology Clinics of North America. 2001，10（2）：257-269）

  7. 二、有关概念 • 肿瘤侵袭（Invasion) • 是指恶性肿瘤细胞离开原发灶而侵犯邻近组织并继续增殖的过程。

  8. 侵袭包括三方面 • 癌细胞占据邻近组织，并与原发灶脱离。 • 破坏邻近组织。 • 时间和空间上是进行性。

  9. 肿瘤转移(Metastasis) • 是恶性肿瘤细胞脱离原发部位，通过各种渠道转运到不连续的靶组织中继续增殖，形成同样性质肿瘤的过程。 • 远隔部位继发瘤形成 • 继发瘤继续生长 • 继发瘤再侵袭转移

  10. 侵袭与转移是恶性肿瘤的两种不同状态 • 侵袭是转移的基础。 • 受多种因素调控。

  11. 三、肿瘤细胞发生转移的条件及转移特点 （一）、转移发生的条件 1、细胞变异—转移异质性 异质性演进 瘤细胞遗传不稳定 转移亚克隆优势生长 依据：

  12. Clone 转移异质性实验依据1977 Fidler

  13. Nine times Spontanous metastasis BALB/c nude mice CNE-2Z-H5 Tissue culture 本实验室进行裸鼠体内筛选高转移癌株：

  14. 2、细胞微环境和机体免疫状态 （1）、毗邻细胞 旁分泌各种生长因子，促进肿瘤生长 （2）、血液流变学改变 表现：血液粘稠度及红细胞密度高

  15. （3）、机体的免疫反应 （4）、细胞粘附性改变 瘤细胞—瘤细胞间粘附力下降 瘤细胞—细胞外基质(ECM)粘 附力增高

  16. （二）、肿瘤转移特点 1、不同肿瘤其转移能力有差异 低转移：基底细胞癌、脊索瘤、 唾液腺腺样囊性癌、软骨肉瘤、 高转移：甲状腺滤泡型腺癌、黑色素瘤

  17. 2、不同类型肿瘤其转移途径不同 淋巴道转移：癌 ，如肺癌、 NPC 血道转移：肉瘤、绒癌、肾癌 前列腺癌等

  18. 转移器官 原发瘤 3、转移的器官特异性 乳腺癌 骨、脑、肾上腺 前列腺 骨 肺小细胞癌骨、脑、肝 甲状腺癌骨 肾癌骨、肝、甲状腺 膀胱癌脑 睾丸癌肝 … …

  19. 转移器官特异性的机制 (1)、肿瘤细胞表型的差异 即存在异质性，差异表现于 细胞表面糖蛋白复合物、抗原、 酶活性、运动能力等

  20. 不同肿瘤移植于相同器官 同种肿瘤移植于不同器官 （2）、组织器官微环境差异 实验证明： 侵袭转移能力有差异

  21. ⑴、继发器官脉管内皮细胞及细胞外基质结构。 ⑵、化学趋化因子作用。 ⑶、器官相关的免疫状态。 ⑷、各种生长因子作用。 • 继发器官微环境对肿瘤细胞具有特殊亲和性 ，包括

  22. 鼻咽癌转移 裸鼠模型

  23. 四、肿瘤转移过程及其影响因素 Fidler

  24. （二）、肿瘤血管生成 • 始于肿瘤直径达1-2mm • 与宿主血管网互相联系 （一）、原发瘤的形成与生长 即正常细胞的转化和生长 • 受血管生成因子和抑制因子 共同调控

  25. （三）、肿瘤细胞脱落并侵入基质 1、瘤细胞 粘附能力改变 同质型粘附力低 异质性粘附力高 易侵袭转移

  26. 细胞粘附力与转移关系 异质粘附% 细胞系 同质粘附% 转移率% LA1 91.29 0 LAD 88.5 16 LA5 72.5 32 CNE2L4 63 13 CNE2L2 92 100

  27. 有关影响因素如下： • 瘤细胞间桥粒减少 • 瘤细胞表面负电荷增加 • 钙粘蛋白表达水平下降 • 瘤细胞表面受体改变 • 瘤细胞表面纤维连接蛋白减少

  28. 实验表明： 2、瘤细胞表面负电荷增加 电泳率 细胞系 转移率% MFC-C-64 0.73μm/sec/v/cm 7.5 MFC-C-38 0.83 μm/sec/v/cm 31.4 CNE2L4 0.76 μm/sec/v/cm 13 CNE2L2 1.36 μm/sec/v/cm 100

  29. 细胞系 36h (μm/h) 转移率% 3、瘤细胞运动能力增强 LA1 198 0 LAD 285 16 LA5 316 32 CNE2L4 16.94 13 CNE2L2 28.94 100

  30. 参与调控肿瘤细胞运动的因子有 • 促进瘤细胞运动与生长，如 • EGF,肝细胞生长因子等 • 刺激瘤细胞运动而抑制其生长，如TGF,干扰素等 • 刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子， • 如：自分泌运动因子(AMF)

  31. 主要包括： • 血浆纤维蛋白溶解酶原激活物 （Plasminogen activators,PA) • 组织蛋白酶(cathepsins) •基质金属蛋白酶 (Matrix metalloproteinase,MMPs） 4、瘤细胞产生蛋白水解酶增加

  32. （四）、瘤细胞进入脉管系统 • 新生脉管管壁不完整 • 瘤细胞通过运动、粘附、侵袭血管基底膜而进入脉管。

  33. （五）、瘤细胞与脉管粘附及瘤栓形成 • 循环中的瘤细胞互相粘连或与血小板粘附形成瘤栓。 • 瘤细胞通过粘附分子介导与内皮细胞粘附（选择素、整合素及其受体等） • 但瘤细胞与内皮细胞粘附有异质性

  34. （六）、瘤细胞穿出血管 内皮细胞 层损伤 内皮下基 底膜暴露 瘤细胞 粘附 瘤细胞 运动进 入间质 降 解 基底膜

  35. （七）、转移灶生长及再侵袭转移 • 瘤细胞与靶器官的实质细胞粘附 • 瘤细胞和靶器官分泌各种生长因子刺激瘤细胞增殖 • 新生血管形成

  36. 五、肿瘤侵袭转移的分子机制 (一)、肿瘤转移的基因表达调控 1、癌基因(Oncogenes) 研究表明：多种癌基因与转移 相关，如 Myc, Mos,Raf, Fos,Ras等

  37. 以Ras为例： Ras 家属：N-Ras,K-Ras, H-Ras 实验依据：Collard(1987) H-Ras gene

  38. H-Ras gene Transfection 小鼠T淋巴瘤细胞 BW5147(无侵袭转移力） 体外侵袭 体内转移 提示：H-Ras促进BW5147 侵袭转移

  39. 以NIH/3T3细胞为对象的研究 还发现：H-Ras 可以改变某些 基因表达水平 活性或表达低 活性或表达高 Osteopontin cystatin Calcyclin TIMP 组织蛋白酶LTIMP-2 组织蛋白酶BJun MMPs Fos

  40. 2、抑癌基因 目前已发现的抑癌基因近20种 如Rb,P53,P15,P16,APC等。 实验证实： 高转移肺癌 细胞系PG P53wtmRNA 低于正常

  41. PCR-SSCP检测p53,CD44v突变情况 P53突变 CD44v6突变

  42. 3、转移相关基因 如：mts1 gene 1989年从小鼠乳腺肉瘤细胞中克隆 其蛋白含101个氨基酸。 转移癌细胞中高表达。 与细胞运动有关。 其它：CD44、MMPs等基因

  43. 4、转移抑制基因— nm23 发现：Steeg(1988)从小鼠黑色素瘤细胞系中克隆出 基因：定位17q22,533bp 有两个亚型H1,H2 蛋白：17KD, 与二磷酸核苷激酶(NDPK)高度同源。

  44. 功能： A、通过与NDPK相似途径参与细 胞分化、信号转导的调控。 B、影响微管的聚合以调节细胞运动。 C、影响G蛋白的信号转导过程。

  45. 与转移的关系： A、在多数肿瘤中，nm23-H1表达水平与转移潜能呈负相关。 B、在癌转移进过程中，出现等位基因 缺失，造成其蛋白功能异常。 C、 nm23-H2基因常出现点突变，蛋白结构被破坏。

  46. （二）、粘附分子与肿瘤转移 1、粘附的类型 细胞间粘附(同质 或异质） 细胞与ECM粘附

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