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第二十章 中药制剂的稳定性. Stability of Chinese Herbal Preparations. 大纲要求. 掌握影响中药制剂稳定性的主要因素和常用的稳定化方法; 熟悉影响化学反应速度的主要因素; 熟悉制剂稳定性研究的目的和意义,常见不稳定的表现。. 一、概述. 稳定性研究目的意义 中药制剂不稳定种类及其结果 中药制剂稳定性研究现状. 稳定性的概念. 稳定、安全、有效 ― 药剂的基本要求。 药剂的稳定性是指药品在使用之前的制备、流通、贮存等一系列过程中质量变化的速度和程度。. 稳定性研究目的意义. 稳定性是保证有效性和安全性的重要基础。
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第二十章 中药制剂的稳定性 Stability of Chinese Herbal Preparations
大纲要求 • 掌握影响中药制剂稳定性的主要因素和常用的稳定化方法; • 熟悉影响化学反应速度的主要因素; • 熟悉制剂稳定性研究的目的和意义,常见不稳定的表现。
一、概述 • 稳定性研究目的意义 • 中药制剂不稳定种类及其结果 • 中药制剂稳定性研究现状
稳定性的概念 • 稳定、安全、有效―药剂的基本要求。 • 药剂的稳定性是指药品在使用之前的制备、流通、贮存等一系列过程中质量变化的速度和程度。
稳定性研究目的意义 • 稳定性是保证有效性和安全性的重要基础。 • 稳定性是确定新药有效期的主要依据。 • 制剂稳定性研究的目的: (1) 保障用药安全和疗效可靠。 (2) 保证制剂质量的恒定。 (3) 减少由于制剂质量的稳定性问题,导致的经济损失。
中药制剂不稳定种类 (一) 化学不稳定性 水解、氧化、聚合、分解等 (二) 物理学不稳定性(药物化学结构不变) 如挥发油逸散, 液体制剂的乳析、破裂、浑浊、沉淀, 固体制剂的吸湿等。 (三) 生物学不稳定性 内在因素:酶解 外部因素:微生物污染,致发霉、腐败和分解。
不稳定的结果 • 产生有毒物质; • 降低疗效或增加毒副作用; • 使用不便,服用剂量不准确; • 无法供药用(如注射液的微细沉淀)。 制剂的不稳定性,不仅引起外观的变化,而且会影响制剂的有效性与安全性。
研究现状 • 1981年威灵仙注射液中原白头翁素稳定性研究国内最先报道; • 1985年《新药审批办法》要求稳定性试验作为新药申报资料项目之一; • 单项考察; • 综合考察; • 整体考察。
二、影响化学反应速度的主要因素 • 浓度 • 温度 • 水分 • 空气(氧) • pH • 光线(辐射)
相关概念 • 反应速度V: 系指单位时间、单位体积中反应物下降的量。 • 半衰期t 1/2:药物的量(或浓度)下降一半所需要的时间。 • 有效期t 0.9:一般规定,于25℃(或20℃)药物的量(或浓度)下降10%所需要的时间。又叫贮存期。
(一) 浓度与反应级数 • dc/dt为反应速度,也常称为反应瞬时速度,即当dt趋向零时反应物浓度的改变。 • k称为反应速度常数,是特定条件下(当反应物浓度等于1 摩尔浓度时)的反应速度。 • C为反应物浓度。 • n是反应级数。
零级反应Zero order reaction • n=0时。 • 零级反应的反应速度与反应物的浓度无关。 • 其反应速度方程的积分式为
零级反应 • 如:化合物的光解反应、混悬液中药物的降解。 C t
半衰期、有效期计算 • t1/2=(C0-C0 /2)/k=C0 /2k • t0.9= (C0-0.9C0 )/k =0.1C0/K
二级反应Second order reaction • n=2 • 二级反应是指反应速度与反应物浓度的二次方成正比。 • 二级反应的速度方程的积分式为
二级反应 t1/2=1/(kC0) t0.9=1/(9kC0) 1/C 1/C0 t
一级反应 First order reaction • n=1 • 一级反应,系指反应速度与反应物的浓度一次方成正比。 lnC = -kt + lnC0 • 换算成常用对数,得C与t的关系式为:
logC logC0 t 一级反应
有效期的计算 • 即:C=90%C0时,则 t 0.9= 2.303 log(C0/C)/k=0.1054/k • 可见:一级反应的有效期与制剂中药物的初浓度无关,而与速度常数k值呈反比关系,即k值愈大,t 0.9值愈小,制剂的稳定性愈差。
反应级数的确定 • 预测药剂稳定性,须先了解反应级数 • 图解法 • 将t-C的实验数据,以t对f(c)作图或直线回归。 • 若t对 C 作图得一直线,为零级反应; • t对logC作图得一直线,为一级反应; • t对1/C 作图得一直线,为二级反应。