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妇科肿瘤治疗后的激素应用

妇科肿瘤治疗后的激素应用. 浙江大学医学院附属妇产科医院 田永红 毛愉燕. 性激素治疗 —— 历史与回顾（ 1 ）. 1986 年 法国人 更年期综合症，采用干燥的动物卵巢治疗； 1932 年 Geist & Splielman 提出用雌激素治疗绝经症状； 1963 年 Robert Wilson 认为服用雌激素可以替代降低的雌激素，进而治疗其他疾病，使 HT 的开始的标志 1975 年 雌激素成为美国最畅销的的处方药 70 年代中后期 发现单独应用雌激素子宫内膜癌增高，陷入低潮，下降 40% 80 年代 添加孕激素方案的提出，终身应用的观点

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妇科肿瘤治疗后的激素应用

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  1. 妇科肿瘤治疗后的激素应用 浙江大学医学院附属妇产科医院 田永红 毛愉燕

  2. 性激素治疗——历史与回顾（1） • 1986年 法国人 更年期综合症，采用干燥的动物卵巢治疗；1932年 Geist & Splielman提出用雌激素治疗绝经症状；1963年 Robert Wilson认为服用雌激素可以替代降低的雌激素，进而治疗其他疾病，使HT的开始的标志 • 1975年 雌激素成为美国最畅销的的处方药 • 70年代中后期 发现单独应用雌激素子宫内膜癌增高，陷入低潮，下降40% • 80年代 添加孕激素方案的提出，终身应用的观点 • 90年代中期 美国心脏病及内科医生和妇产科协会均认为HT足够完善，又将其应用于老年女性心脏疾患和骨质疏松。 • 2001年 至少1000万的妇女长期应用HT，再次出现应用高潮 • 2002年妇女健康研究(WHI)的大规模前瞻性随机对照发现HT可能增加中风，心血管疾患及乳腺癌的风险，弊大于利；英国 百万妇女乳腺癌研究也发现，服用任何类型的HT，均增加乳腺癌的风险。安全性收到质疑，HT再次跌入低谷

  3. 性激素治疗——历史与回顾（2） • 2003年和2006年 中华医学会妇产科学分会绝经学组 －激素疗法指南 • 2007年 国际绝经协会 －国际绝经协会关于绝经后激素治疗之最新推荐 • 最近研究显示 －认知、冠心病、糖尿病等

  4. 性激素治疗——历史与回顾（3） • HT是针对绝经相关健康问题而采取的必要医疗措施 • 最佳适应症 绝经及相关症状 • 有子宫妇女应加用适量孕激素 • 不推荐作为心血管疾病的一级预防，也不应用于冠心病的二级预防 • 启用时机 出现绝经相关症状时 • 应用时限 无需限制，但需要至少每年一次的风险、受益评估 • 在考虑风险、受益的前提下，应用最小剂量，个体化 • 植物雌激素不可以作为ET的替代物，对有雄激素缺乏症状的妇女应补充雄激素

  5. 妇科肿瘤治疗后绝经（人工绝经） • 绝经 指女性月经的最后停止（月经完全停止一年以上）卵巢功能衰退，生殖能力终止。 • 分类 • 自然绝经：卵巢卵泡活动的丧失引起月经永久停止，无明显病理或生理原因 • 人工绝经：手术切除双侧卵巢（子宫）或医疗性终止卵巢功能，如放疗或化疗 • 卵巢早衰

  6. 近期症状 • 月经紊乱: 周期不规，经期延长，经量增多或减少 • 血管舒缩症状: 潮热，盗汗，心悸等激素治疗的主要原因 • 精神心理学症状: 易激惹, 神经质, 抑郁, 焦虑和失眠 Hot Flashes

  7. 远期症状 • 泌尿生殖系统萎缩: 阴道干涩, 性交困难, 外阴搔痒, 尿频尿急, 膀胱炎 • 骨质疏松 • 心血管疾病 • 老年痴呆

  8. 自然与人工差别何在？ • Overlie I, et al Acta Obstet Gynecol Scand 1999;78:642-7 VS • Vermeulen A. J Reprod Med 1998; 43:725-33

  9. 人工绝经增加伴发疾患 • 更易发生绝经综合征 • 心血管疾病 • 中风 • 骨质疏松 • 精神疾患 Sarrel PM and Nachtigall LF. Individualizing Hormone Therapy for the Surgically Menopausal Women, Oct 20 2004

  10. 人工绝经治疗 • 健康生活方式 • 心理支持 • 激素治疗

  11. 性激素治疗和妇科肿瘤（治疗后） ? • 现代医学技术的发展使得妇科肿瘤患者的生存时间明显延长 • 雌激素治疗可以提高患者的生活质量，但多数生殖道肿瘤的发生发展和性激素特别是雌激素密切相关 • Dilemma?挑战!

  12. 激素和子宫内膜癌

  13. 激素和子宫内膜癌 • 子宫内膜癌时雌激素依赖型肿瘤，确诊时大多局限于子宫，所以预后较好，5年生存率超过75%。 • 标准术式：全子宫切除术加双侧卵巢切除术 • 25%患者为绝经前期，5% 40岁以下，手术后引发绝经综合征 • 1975年明确单独使用雌激素治疗（ERT）与内膜癌发生有相关性

  14. HT和子宫内膜癌治疗后（1） • 对HT的顾虑 在于即使切除了子宫，雌激素仍有可能促使残留肿瘤细胞的增殖，肿瘤进展、复发（迄今无科学价值文献支持） • 安全性研究 文献数量少，多为回顾性，存在病例选择偏差 • 存在问题 研究组中多为低危患者；术后HT开始时间不一致；持续时间不一；HT的药物种类及给药途径不同 • 复发和生存研究 文献少，结论不一：复发率无差异性；HT接受者无瘤生存率和生存率明显高于未接受者。总起来，内膜癌治疗后HT应该是比较安全的

  15. HT和子宫内膜癌治疗后（2） • 2006年Ayhan等采用前瞻性病例对照研究内膜癌术后HT接受者（50）与未接受者（52）的复发率和生存率 • 两组患者年龄、生育史、合并症、术前接受HT史、分期、肿瘤细胞分化、肌层浸润深度、脉管癌栓、病灶大小、平均切除淋巴结数、接受辅助性化疗和平均随访时间无显著差异 • 术后4-8周接受HT，接受平均时间49.1月 • 结果：研究组无复发，对照组1例复发并死于此；提示内膜癌术后立即接受HT不增加复发率和死亡率

  16. HT和子宫内膜癌治疗后（3） • GOG组织多中心、双盲随机、前瞻性临床（1236例），2006年公布结果：复发率、生存率，新瘤发生率无差异；结论;不能得出支持或反对术后接受HT的结论 • 理由：纳入该研究的大部分是低危子宫内膜癌患者，年龄小于60岁的60%，Ⅰa和Ⅰb分别占38%和50%，高中分化占90%；由于2002年WHI的部分临床试验的发表，该研究提前中止，未能达到预期的2108例

  17. HT和子宫内膜癌治疗后（总结） • 总之，迄今缺乏满意证据支持子宫内膜癌患者术后接受HT是安全（危险）的 • 美国妇产科学会（ACGO）建议是否HT应根据预后的指征来决定：肌层浸润深度，分化程度及组织学类型 • 加拿大妇产科学会(SOGC)建议HT仅适用于经过治疗的Ⅰ期、高－中分化和肌层浸润少于50%的子宫内膜癌患者

  18. HT和卵巢癌治疗后

  19. HT和卵巢癌治疗后（1） • 70％卵巢癌患者初诊是已为中晚期，根治性手术需要切除双侧附件，对相当比例的生育期妇女，手术去势引发围绝经期综合征 • 卵巢癌是雌激素相关的恶性肿瘤，HT能否增加卵巢癌发生的危险性，治疗后应用HT是否导致肿瘤的复发? • 回顾性资料居多，缺乏随机对照研究，循证医学证据级别低，可作为临床治疗的参考

  20. HT和卵巢癌治疗后（2） • 结论不完全一致，主要总结：ERT增加发生风险，且与使用年限相关，每年RR（relative risk）增加7%；已切除子宫的妇女使用ERT同样增加卵巢的发生率，先用ERT后用HT并不能减少卵巢癌的发生率。 • HT与卵巢癌发生无相关性，不增加卵巢癌的发生，有待研究 • 病理类型相关分析：无对抗的雌激素明显增加卵巢内膜样癌和透明细胞癌的发生

  21. HT和卵巢癌治疗后（3） • Guidozzi等130例（<59岁）随机两组：68例对照组，62例服用倍美力0.625mg/d，观察48月，无癌缓解率和总生存期无明显影响 • Hopkins等就卵巢患者术后应用HT进行了系统评述：ERT或HT似乎对术后复发或恶化未造成显著的影响，相反还有助于改善患者的生活质量

  22. HT和卵巢癌治疗后（总结） • 无资料显示HT促进卵巢癌的复发和发展，因此卵巢癌术后不是HT的禁忌征。权衡利弊后，对症状严重和/或骨质疏松及冠心病高危因素患者可以考虑应用HT • 因ERT或ERT改用HT均可增加浆液性、黏液性、内膜样癌等病理类型的发生率，所以治疗后卵巢癌的HT最好采用联合连续性激素治疗 • 用药时间？根据患者具体情况及症状程度

  23. HT和乳癌治疗后

  24. 激素和乳癌（1） • 乳腺癌为激素依赖型肿瘤，它与激素治疗存在一定关系 • Dapont等对9494例绝经前组织学证实有良性乳腺疾病的妇女进行研究,通过乳腺活组织检查,未发现ERT会显著升高这些妇女患乳腺癌的危险度,因此提出有良性乳腺疾病者不禁忌ERT。

  25. 激素和乳癌（2） • 乳癌常规治疗：手术、放疗、内分泌治疗及化疗 • 乳癌治疗后生存者越来越多，上述治疗导致患者性激素下降甚至进入绝经期 • 性激素治疗？复发和转移的风险？特别当前更多患者选择保乳手术 • 乳癌由HT的绝对禁忌征变为相对禁忌征，如何平衡风险/受益？

  26. HT和乳癌治疗后（1） • 治疗后乳癌为相对禁忌证 如何判断：有人认为ER和PR：如ER或PR阴性，可用；如ER和PR阳性，应用它莫西芬治疗3年后无乳癌复发，不再是禁忌证 • 临床医生根据患者意愿、ER/PR情况，子宫内膜及乳癌术后病理等全面考虑、抉择 • 意义：缓解绝经综合征症状、预防骨质疏松、心血管保护作用；抗癌作用

  27. HT和乳癌治疗后（2） • 雌激素治疗剂量的雌激素使受体由胞浆转向核内，受体得不到补充进而抑制肿瘤细胞DNA合成 • 孕激素 ①促进雌激素降解；降低雄激素前体向雌激素的转化；抑制ACTH的分泌从而减少肾上腺分泌雌激素； ②通过负反馈抑制GnRH进而抑制LH和FSH从而减少雌激素；③与PR结合，阻断雌激素入核从而阻断后者对肿瘤细胞的生长促进作用 • 雄激素可通过抑制FSH和LH而使乳癌萎缩

  28. HT和乳癌治疗后（3） • 乳癌复发和转移 结论不一，争论继续，需要更大规模的前瞻性研究；关于乳癌患者HT的大样本前瞻性随机对照研究(LI BERATE)已经结束，结果敬请期待… • 治疗的必须性 改善围绝经期症状，主要是血管舒缩及泌尿生殖系症状，其他症状可能为“多米诺骨牌效应”，如缓解潮热症状改善睡眠进而情绪 • 雌孕激素治疗对63岁以上妇女无心血管保护作用，“治疗窗” • 非激素治疗入选择性雌激素受体调节剂（如替勃龙）预防骨折有效 • 不推荐乳癌患者长期HT，伴有严重症状者，优先考虑其他药物；若无效，可行小剂量短疗程HT，先局部或经皮；1-3月随诊和体检，评估HT的必要性

  29. HT和乳癌治疗后（总结） • 双刃剑，权衡利弊，个体化 • 应用过程中严密检测 • 方向：降低雌激素剂量或采用具有组织选择性及副作用小的新型雌激素和孕激素 • 性激素对乳癌的治疗作用尚需进一步论证

  30. HT和宫颈癌治疗后

  31. 激素和宫颈癌 • 宫颈癌 - 我国女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，15%小于40岁，35岁的逐渐增多；大多数绝经前宫颈癌患者因手术或放疗导致绝经 • 雌激素与宫颈癌的关系 - ①性激素在宫颈的发育中起重要作用，在正常宫颈组织及宫颈癌组织中均有性激素受体表达，但HT与宫颈癌之没有直接关系，外源性雌激素不会增加宫颈癌的发病危险； - ②宫颈鳞癌的发生与性激素无关，宫颈腺癌与子宫内膜癌相似，与性激素具有相关性

  32. HT和宫颈癌治疗后 • 宫颈癌患者治疗后HT对肿瘤的复发没有影响，可提高生活质量 • 没有发现雌激素对宫颈癌患者生存率和复发率有任何不利影响 • 统一观点：宫颈鳞癌患者，无论绝经还是治疗造成的人工绝经，如无其他HT禁忌证，可行HT，不影响复发率和生存时间，改善生活质量；但对宫颈腺癌，应用应慎重

  33. HT与子宫肉瘤 • 以子宫内膜间质肉瘤和平滑肌肉瘤多见，占妇科恶性肿瘤的2%，5年生存率30% • 肉瘤组织有雌孕激素受体表达 • 两种类型均有术后应用ERT或HT复发的病例报道 • 子宫肉瘤患者术后应禁用ERT，但大剂量孕激素对低度恶性子宫内膜间质肉瘤（含雌孕激素受体）作为一种辅助治疗，有一定效果

  34. HT与输卵管癌 • 罕见的妇科恶性肿瘤（0.24-0.5%），输卵管在胚胎学和组织学上与子宫内膜相似，对雌孕激素有周期性反应 • 目前没有证据显示输卵管癌与HT有关，不是其禁忌证，应用类似卵巢上皮癌

  35. 总结 • 肿瘤治疗后HT与正常妇女HT的不同：相应的心理辅导可能更为重要 • 人工绝经较自然绝经症状更重、症状更早，后果更严重，HT的疗效是肯定的 • 原则 减少雌激素耗竭引发症状，同时避免补充雌激素对原有疾病的不良影响；重要的是把握两者平衡 • 宫颈、阴道和外阴的鳞癌可以应用HT；而乳癌、子宫内膜癌也可以选择性地应用HT

  36. THANKS FOR YOUR ATTENTION

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