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第十章 缺血－再灌注损伤

第十章 缺血－再灌注损伤. 心脏介入手术. 经皮冠状动脉腔内 成形术（ PTCA ）. 放置支架. PTCA 结合 支架 治疗冠心病患者， 成功率较高 ， 长期生存率较高. 冠脉支架置入前后. 1967 年， Bulkley 和 Hutchins 发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。. 单纯缺血. 损伤程 度加重. 缺血再灌. 1 2 3 4h. 实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后， 有可能造成更严重的心肌损伤. 缺血 - 再灌注损伤概念.

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第十章 缺血－再灌注损伤

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Presentation Transcript

  1. 第十章 缺血－再灌注损伤

  2. 心脏介入手术 经皮冠状动脉腔内 成形术（PTCA） 放置支架 PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高

  3. 冠脉支架置入前后 1967年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。

  4. 单纯缺血 损伤程 度加重 缺血再灌 1 2 3 4h 实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后， 有可能造成更严重的心肌损伤

  5. 缺血-再灌注损伤概念 缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）： 组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损 伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化 的综合症。

  6. 钙反常（calcium paradox）： 以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。 氧反常（oxygen paradox）： 预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。 pH反常（pH paradox）： 再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。

  7. 第一节 IRI原因和影响因素 影响因素 1.缺血时间 2.侧支循环 3.对氧的需求程度 4.再灌注条件 原因 引起血流重新恢复的因素

  8. 第二节 IRI的发生机制 缺血期： ATP合成减少 嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多 再灌期： 恢复供氧产生自由基 Ca2+超载 炎症反应

  9. 一、自由基产生增多及其损害作用 [自由基]指外层轨道上有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活 泼，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。

  10. 氧自由基 线粒体 98~99% O2 ATP NADPH氧化酶 黄嘌呤氧化酶 P450细胞色素单加氧酶 1~2% 超氧阴离子 O2- 羟自由基 ·OH 单线态氧 1O2 SOD H2O2 清除 谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT） 髓过氧化物酶（MPO）

  11. 一氧化氮和脂性自由基 过氧亚硝酸根 ONOO- NOS 氧自由基 精氨酸 NO 烷氧自由基 LO· 烷过氧自由基 LOO· 氧自由基 多聚不饱和脂肪酸 活性氧：化学性质活泼的含氧物质。

  12. IRI诱导自由基产生机制 • XO 作用 • 中性粒细胞 • 线粒体 • 儿茶酚胺增 • 加和氧化 • 自由基清除 • 能力降低

  13. IRI诱导自由基产生机制 • XO 作用 • 中性粒细胞 呼吸爆发和氧爆发，产生自由基 • 线粒体 • 儿茶酚胺增加和氧化 • 自由基清除能力降低

  14. IRI诱导自由基产生机制 • XO 作用 • 中性粒细胞 • 线粒体 钙沉积引起功能损伤，细胞色素 • 氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多 • 儿茶酚胺增加和氧化 • 自由基清除能力降低

  15. IRI诱导自由基产生机制 • XO 作用 • 中性粒细胞 • 线粒体 • 儿茶酚胺增加和氧化 产生自由基 • 自由基清除能力降低

  16. IRI诱导自由基产生机制 • XO 作用 • 中性粒细胞 • 线粒体 • 自由基清除能力降低 VitE、A、C GSH-PX CAT SOD

  17. 自由基的损伤作用 1.膜脂质过氧化增强

  18. 自由基的损伤作用 2. 蛋白功能异常 抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变 3. 破坏核酸及染色体 OH·毒性作用，碱基羟化、DNA断裂

  19. 二、钙超载 [钙超载]是指Ca2+在细胞内大量聚集，引 起细胞受损，组织器官功能障碍。

  20. Ca 2+ Ca 2+ VOC Ca2+ B Pr Ca2+泵 Ca2+ Ca2+ ROC 肌浆网 Na + -Ca 2+载体 [Ca2+]e：10-3M [Ca2+]i：10-7M 线粒体 细胞内Ca2+的稳态调节

  21. IRI引起钙超载的机制 Na+/H+ 1 Na+/Ca2+交换异常 • 胞内高Na+的影响 3Na+/Ca2+ Na+↑ • 胞内高H+的影响

  22. IRI引起钙超载的机制 NE H+ Ca2+ α1受体 Gq PIP2 PLCβ Na+ 3Na+ IP3 DAG PKC Ca2＋ Ca2＋ 1Na+/Ca2+交换异常 • 蛋白激酶C（PKC）活化的影响

  23. IRI引起钙超载的机制 2 生物膜损伤 • 细胞膜通透性增加 • 线粒体和肌浆网膜损伤

  24. 钙超载引起再灌注损伤的机制 促进氧自由基生成 加重酸中毒 破坏细胞（器）膜 线粒体功能障碍 激活多种酶

  25. 钙超载引起再灌注损伤的机制 损伤刺激 线粒体 肌浆网 肌浆Ca2+↑ ATP酶 磷脂酶 蛋白酶 核酶 膜和骨架蛋白破坏 染色体 损伤 ATP↓ 磷脂分解

  26. 三、白细胞的作用 局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。

  27. 中性粒细胞介导的再灌注损伤 微血管内血液流变学改变 微血管口径改变 微血管损伤 再灌注 损伤 微血管通透性增加 细胞损伤

  28. IRI的主要发病机制 缺血 细胞坏死 缺血损伤恢复 再灌注 Ca2+ O2 中性粒细胞 氧自由基↑ 无复流 致炎因子↑ 钙超载 细胞损伤

  29. 第三节 IRI时机体的功能及代谢变化

  30. 一、IRI对心功能的影响 钙超载 自由基爆发性生成 心肌舒缩 功能降低 心肌顿抑 心功能 变化 心肌动作电位时程不均一 心肌动作电位后延迟后除极的形成 心肌电生理特性改变 纤颤阈降低 NO减少 再灌注性 心律失常

  31. IRI对心功能的影响 ATP含量降低 ATP合成的前体物质不足 缺血心肌对氧利用障碍 心肌代谢变化 细胞膜破坏 肌原纤维结构破坏 线粒体损伤 心肌超微 结构变化

  32. 二、脑IRI损伤的变化 1968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。 有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的 脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。

  33. 脑IRI损伤的变化 脑能量代谢变化 脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征

  34. 脑IRI损伤的变化 兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸） 抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸） 脑氨基酸代谢变化 脑水肿 脑细胞坏死 脑组织学变化

  35. 三、小肠的IRI 1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤 黄嘌呤酶活性高 缺血时产生大量自由基 粘膜损伤为主要特征: 上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡

  36. 其它器官IRI 1978年Modry报道了肺再灌注综合征 肺气肿、肺水肿 骨骼肌缺血-再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤 肝缺血-再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀 1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤 表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死

  37. 第四节 IRI的防治原则 缩短缺血时间 采用低压、低温再灌注 清除自由基 减轻钙超载 中性粒细胞抑制剂的应用

  38. 小结 IRI概念 IRI损伤的发生机制 重要器官的IRI损伤的变化

  39. Thank You ! 制作

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