Stress émotionnel, mémoire et vieillissement

1. Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 Stress émotionnel, mémoire et vieillissement Dr. Daniel Béracochéa (daniel.beracochea@u-bordeaux1.fr) INCIA, UMR CNRS 5228 Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine (Dir: Jean-René CAZALETS)

2. SYSTEMES DE MEMOIRE MEMOIRE MEMOIRE MEMOIRE MEMOIRE A COURT TERME A LONG TERME A COURT TERME A LONG TERME quelques secondes quelques minutes quelques secondes quelques minutes à plusieurs années à plusieurs années sensible aux effets modulateurs du stress (Mc Ewen Curr Opin. Neurobiol. 1995) MEMOIRE NON MEMOIRE MEMOIRE NON MEMOIRE DECLARATIVE DECLARATIVE DECLARATIVE Larry SQUIRE DECLARATIVE ( Implicite ) ( Implicite ) ( Explicite ) ( Explicite ) « savoir comment» « savoir comment» MEMOIRE MEMOIRE MEMOIRE MEMOIRE SEMANTIQUE EPISODIQUE MEMOIRE AMORCAGE SEMANTIQUE EPISODIQUE MEMOIRE AMORCAGE CONDITIONNEMENT CONDITIONNEMENT ( connaissances ) ( autobiographique ) PROCEDURALE Influence de la ( Connaissances ) ( autobiographique ) PROCEDURALE Influence de la S  ’arrêter au feu présentation S  ’arrêter au feu «  Je sais que  » «  Je me souviens que  » présentation (savoir faire) rouge inconsciente «  Je sais que  » «  Je me souviens que  » (savoir faire) rouge inconsciente d  ’éléments Paris est la capitale Hier , je suis allé à Paris faire du vélo d  ’éléments Paris est la capitale Hier , je suis allée à Paris faire du vélo de la France de la France Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11

3. cortex entorhinal cortex préfrontal Réseau « cognitif» cortex périrhinal/aires para-HPC hippocampe hippocampe cortex associatifs septum amygdale cortex sensoriels Réseau « émotionnel» thalamus corps mammillaires Aire tegmentale ventrale aff. sensorielles Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 MEMOIRE ET EMOTIONS

4. Les troubles de la mémoire sont en partie liés à une difficulté à indexer une information à un contexte spécifique Implication dans les processus mnésiques Hippocampe Vieillissement Exerce un rétrocontrôle négatif sur l’activité de l’axe HPA Troubles émotionnels en partie liés à un dysfonctionnement de l’activité de l’axe HPA Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 STRESS ET VIEILLISSEMENT

5. TROUBLES EMOTIONNELS ET DE MEMOIRE AU COURS DU VIEILLISSEMENT: IMPORTANCE DE LA CORTICOSTERONE Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 • ►Stress et restitution mnésique chez la souris jeune adulte • Epreuve de discrimination contextuelle sérielle • Réseaux neuronaux impliqués dans les effets rapides du stress • Données endocriniennes (corticostérone plasmatique et hippocampique) • ► Stress et restitution mnésique chez la souris âgée • Epreuve de discrimination contextuelle sérielle • Données endocriniennes (corticostérone plasmatique et hippocampique)

6. 50 cm 50 cm Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 EFFET DU STRESS SUR LE RAPPEL Etude, chez la souris jeune, des effets du stress sur la mémoire grâce au test comportemental de la planche à trous

7. ACQUISITION RETENTION TEST 24 h ou D1 2 min D2 Trou renforcé 5 min 1 min Stress Pre-test Paramètre mesuré = % réponses correctes (visites du trou qui était appâté sur le même plancher lors de l’acquisition) Célérier et al., Learning & Memory, 2004 Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 EPREUVE DSCS : DISCRIMINATIONS SPATIALES CONTEXTUELLES SERIELLES

8. Célérier et al., 2004 Mémoire contextuelle 60 ** * Discrimination 1 40 Discrimination 2 ** % Réponses correctes 20 0 Non stressés Stressés Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 EFFET DU STRESS SUR LE RAPPEL DE DEUX DISCRIMINATIONS SPATIALES SUCCESSIVES Le stress induit une inversion du pattern de rappel par rapport aux souris non stressées Célérier et al., Learning & Memory, 2004

9. Dorsal HPC Chauveauet al., 2008; 2009 HPC PFC + – + + BLA Stress % Réponses Correctes l’hippocampe + - corticosterone D1 D2 Adrenal gland Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 RESEAUX NEURONAUX IMPLIQUES Cx Frontal BLA Amg Quelle est l’importance de la corticostérone dans l’inhibition de la réponse hippocampe-dépendante?

10. EFFET DU DELAI POST-STRESS SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE PLASMATIQUE D1 D2 DSCS D1 % de réponses correctes 60 OU 50 ** ** 40 D2 30 hasard 20 ** 10 0 6 120 Délai post stress (minutes) 10 8 6 Corticostérone plasmatique (µg/dl) 4 *** ** 2 0 Témoins 6 30 60 120 animalerie Délai post stress (minutes)

11. métyrapone Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 EFFET DU BLOCAGE DE LA DECHARGE DE CORTICOSTERONE PAR LA METYRAPONE 11--hydroxylase 11-désoxy-corticostérone corticostérone

12. Discrimination 1 Chauveau et al.,2010 Mémoire contextuelle 30 Discrimination 2 60 métyrapone 25 20 *** excipient 40 Taux de corticostéroneplasmatique (µ/dl) % Réponses correctes 15 *** ** * 10 20 5 * * 0 0 Non stressés Non stressés stressés Stressés Excipient Non stressés Stressés Métyrapone Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 EFFET DU BLOCAGE DE LA DECHARGE DE CORTICOSTERONE PAR LA METYRAPONE L’augmentation du taux de corticostérone plasmatique contribue aux effets du stress sur le rappel mnésique.

13. Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 MESURE DE LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE PAR LA MICRODIALYSE

14. Débit 1 µl/min Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 MESURE DE LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE PAR LA MICRODIALYSE Cut off : 6 KDa

15. D1 D2 Metyrapone Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 EFFET DU DELAI POST-STRESS SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE

16. Injection intra-hippocampique de corticostérone 5 min avant le test chez la souris non stressée TEST Acquisition Discrimination 1 Discrimination 2 2 min 5 min 24 h OU 6 mn 6 mn 6 mn Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 INJECTION INTRA-HIPPOCAMPIQUE DE CORTICOSTERONE

17. 60 Histological controls 40 20 Chauveau et al.,2010 0 Discrimination 1 ** ** Discrimination 2 *** ** %Réponses correctes hasard Contrôle Cort Contrôle stress Contrôlenon stress L’injection intra-hippocampique de corticostérone reproduit les effets rapides du stress sur le rappel intra-hippocampique Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 EFFET DE L’INJECTION INTRA-HIPPOCAMPIQUE DE CORTICOSTERONE SUR LE RAPPEL

18. Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 RESUME: EFFETS COGNITIF ET ENDOCRINIEN DU STRESS CHEZ LA SOURIS JEUNE ADULTE Le stress perturbe le rappel mnésique et induit un profil de rappel inverse à celui observé chez les souris non stressées. Le profil de rappel est sous-tendu par deux circuits neuronaux distincts qui impliquent: • L’hippocampe en condition non stress • Le cortex préfrontal et l’amygdale (BLA) en condition de stress. Les effets du stress sont associés à l’augmentation de corticostérone dans l’hippocampe puisque l’’injection de corticostérone dans l’hippocampe reproduits les effets du stress sur le rappel.  Le stress et la corticostérone inhibent la réponse (D1), hippocampe-dépendante.

19. Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LE RAPPEL EN SITUATION DE REFERENCE OU DE STRESS

20. D1 Agées (16 mois) % Réponses correctes D2 1200 Jeunes (5 mois) 60 1000 800 * 40 [cort] ( pg/ml microdialysat) *** *** 600 *** *** *** 20 400 0 200 Jeunes adultes 10 20 30 40 50 60 70 Agés Délais (en min) Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE Condition non-stress Le vieillissement induit une inversion du rappel par rapport aux souris jeunes et une augmentation de la concentration basale de corticostérone hippocampique. Les souris âgées se comportent donc comme des souris jeunes stressées ou porteuses d’une lésion de l’hippocampe Tronche et al , Neurobiol . Learn. Memory, 2010 ; Behav Brain Research, 2010

21. Paramètres mesurés Indiced’activité Nombre d’entrées dans les bras ouverts / Nombre d’entrées dans les 4 bras Indice de temps Temps passé dans les bras ouverts / Temps passé dans les 4 bras Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 LABYRINTHE EN CROIX SURELEVE: MESURE DE « L’ANXIETE »

22. Labyrinthe en croix rapport visites BF rapport temps BF 0,56 0,6 0,54 0,55 0,52 0,5 0,5 045 0,48 *** 0,46 0,4 *** 0,30 0,35 0,25 0,3 0,20 Jeune Agé Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LA REACTIVITE EMOTIONNELLE DE PEUR DANS LE LABYRINTE EN CROIX SURELEVE Les souris âgées sont plus “anxieuses” que les souris jeunes Tronche et al., Frontiers in Behav. Neurosci., 2011

23. ●Le stress amplifie le rappel de D2; à la différence des souris jeunes adultes, cet effet se maintient 2 heures après le stress Tronche et al, 2009 * ●L’augmentation de corticostérone induite par le stress est plus importante et prolongée chez la souris âgée par rapport à la souris jeune adulte (effet transitoire). Cette augmentation est corrélée avec la durée de l’effet comportemental. Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 EFFET DU VIEILLISSEMENT SUR LE RAPPEL ET LA CORTICOSTERONE INTRA-HIPPOCAMPIQUE Condition STRESS *

24. Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 CONCLUSION D’un point de vue comportemental: en l’absence de stress, les souris âgées présentent un profil de rappel inverse à celui des souris jeunes adultes, mais comparable à celui de souris jeunes adultes stressées. De plus, l’impact du stress sur le rappel est transitoire chez les souris jeunes adultes (90min) mais plus durable chez les souris âgées (120 min) D’un point de vue endocrinien: en l’absence de stress, la concentration basale de corticostérone hippocampique est 3 fois plus élevée chez les souris âgées par rapport aux souris jeunes adultes. Le stress aigu induit une augmentation rapide (15 min) et transitoire (90 min) de la corticostérone hippocampique chez les souris jeunes adultes, mais de plus grande amplitude et durée (120 min) chez les souris âgées. Les effets cognitifs et endocriniens sont bloqués par la métyrapone aussi bien chez les souris jeunes adultes que chez les souris âgées ce qui montre l’implication fonctionnelle de la corticostérone hippocampique dans les troubles du rappel induits par le stress et le vieillissement.

25. Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 PERSPECTIVES • Chez la souris âgée: réduire le taux de base de corticostérone afin de pallier le déficit de rappel en situation non stress. • Deux approches: • I) la première centrée sur l’activité de l’axe HPA par l’utilisation chronique de métyrapone afin de réduire la synthèse de corticostérone • II)la seconde centrée sur le récepteur GABA/BDZ par l’utilisation d’anxiolytique. • Des données originales de notre groupe (INCIA+IRBA) montrent que le diazépam réduit de façon dose-dépendante le taux de corticostérone intra-hippocampique chez la souris âgée (Tronche et al., Front. Behav. Neurosci., 2011). • Chez la souris jeune adulte: déterminer le type (MR ou GR) et la nature (membranaire versus génomique) des récepteurs aux glucocorticoïdes impliqués dans les effets rapides du stress sur le rappel mnésique. • (Exposé de Christophe PIERARD)

26. EQUIPE « INTERACTIONS ENTRE EMOTIONS ET SYSTEMES DE MEMOIRE: DU VIEILLISSEMENT NORMAL AU PATHOLOGIQUE » Responsable de l’équipe Jacques MICHEAU (Prof ,Bx1) Vincent DAVID (CR1,CNRS) Jean-Louis GUILLOU (Prof., Bx1) Nicole MONS (CR1,CNRS) Daniel BERACOCHEA (DR ,CNRS) Marc CORIO (MCU,Bx1) Matthieu WOLFF (CR2,CNRS) Nadia Henkous (Tech., CNRS) Rose-Marie VOUIMBA (MCU,Bx1) R. Dorey PhD Student M. Dagnas PhD Student M. Vandesquille PhD Student M. Baudonnat PhD Student G. Dominguez PhD Student Intitulé : Séminaire Aviesan INTERVENANT : Dr D. Béracochéa Date : 07/10/11 REMERCIEMENTS REMERCIEMENTS AUX SPONSORS: ANR et ANRT CNRS REGION AQUITAINE DGA IREB INSTITUT DE RECHERCHE SERVIER