Quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments.

1. Quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments. Dr P Maison - Pharmacologie Clinique, CHU Henri Mondor, Créteil

2. Variabilitédéfinition et sources

3. Source de variabilité Mesure Patient Mesure Patient Répétabilité Reproductibilité Répétabilité Reproductibilité Mesure Patient Population

4. Variabilité - Définition une des propriétés fondamentales des systèmes biologiques est leur variabilité Variabilité totale = variabilité métrologique + variabilité biologique Variabilité métrologique = V expérimentale + V technique Variabilité biologique = V intra-individuelle + V inter-indivuduelle

5. Type de variabilité •  Variabilité intra-individuelle • = variation de l’effet d’un médicament chez un même individu entre différentes mesure •  Variabilité inter-individuelle • = variation de l’effet d’un médicament entre différents individus

6. Limite •  Une variabilité inter-individuelle peut-être aussi intra-individuelle •  Exemple : l’âge • Comparaison à un instant t de 2 populations d’âge différents • Suivi d’une population au cours du temps • dépend du type d’étude

7. A quantitative evaluation of the biological variability of HbA1c HbA1c Glu HbA1c Glu HbA1c Glu HbA1c Glu Time 0h 0h10 24h 24h10 N = 179 = 86 men + 93 women

8. Mean 102.9 98.8 108.0 106.0 SD 41.4 42.8 44.9 41.8 Glucose (mg/dl)

10. Table 2 Variability of HbA1c and capillary glucose

11. Table 1 Characteristics (mean (standard deviation) or %(n)) of the population studied

13. Mesure de la réponse aux médicaments • mesure d’un paramètre biologique, clinique, …. • Contexte générale de la mesure en médecine • mesure de l’effet d’un médicament • Particularité de la mesure d’un changement suite à une intervention • Particularité de l’effet pharmacologique

14. Source de variabilité lié au médicament • V Biologique • V pharmacocinétique et V pharmacodynamique Inter-individuelle Intra-individuelle •  Génétique  Alimentation •  Pathologie  Dose •  Age  Interaction • Médicamenteuse

15. Variabilité de la réponse aux médicaments V Biologique V Métrologique V intra-individuelle V inter-individuelle V expérimentale V technique Critère Appareillage Temps Environnement Temps médicament Caract. individuelles Caract. pathologie médicament Schéma d’étude Méthodologie

16. Quantification de la variabilité

17. La mise en évidence d’une variabilité de la réponse Une différence entre des mesures d’effet dans 2 populations Variabilité d’une mesure d’effet dans une population

18. Différence entre 2 populations Population A Population B mA≠ mB

19. Variabilité d’une mesure d’effet Population A Population B mA mB -e +e

21. Paramètres statistiques de variabilité Moyenne de l’effet m =  Xi / N Déviation standard de la moyenne ds =  ( Xi – m ) /  N-1 Variance de la moyenne s² =  ( Xi – m )² / N-1 Erreur standard à la moyenne sem = ds /  N

24. Paramètres statistiques de variabilité Moyenne géométrique G = exp  log xi / N Intervalle de confiance à 95 % de la moyenne IC 95 % = m + 0.05 (S / N) Coefficient de variation CV = 1/n x  dsi/mi

26. Régression vers la moyenne • La variabilité diminue lors des répétitions de mesure dans une population

27. Contrôle de la variabilité • Schéma d’étude • Choix de paramètre de mesure de la réponse • Choix de la technique de mesure • Méthode statistique • Variabilité pharmacologique

28. Critère de mesure de la réponse Choisi pour ses qualités : • Pertinent et consensuel, • Spécifique • Reproductible, Répétable • Sensible = apte à déceler des petites différences • objectif (subjectif), direct (critère de substitution) et simple (composite)

29. Mean 102.9 98.8 108.0 106.0 SD 41.4 42.8 44.9 41.8 Glucose (mmol/l)

30. Mean 5.58 5.56 5.57 5.59 SD 1.05 1.06 1.06 1.06 HbA1c

31. Clinical effects of b-adrenergic blockade in chronic heart failure : a meta-analysis • Critère objectif : mortalité • Critère subjectif : stade NYHA • Critère direct : mortalité, qualité de vie • Critère de substitution : fraction d’éjection, test de marche • Critère simple : mortalité • Critère composite : mortalité + hospitalisation ou morbidité Lechat P et al Circulation 1998

32. Méthode de mesure Variabilité de la méthode de mesure ≠ variabilité de l’effet  Précision  Reproductibilité

33. Précision Bonne précision = faible variabilité au cours des répétitions Coefficient de variation ANOVA (variance intra et inter sujets)

34. Reproductibilité Variabilité biologique intra-individuelle ou cours du temps Variance intra-individuelle moyenne s² = ( di²) / 2N Méthode de Bland & Altman

37. Choix des patients • Critères d’inclusion • Critères non inclusion et d’exclusion • Clause ambivalence • Représentativité • Recrutement possible

38. Population d’étude / Critères d’éligibilité • Liste de critères d’inclusion : • Définition précise et universelle de la maladie, de ses symptômes et de ses formes évolutives (essais multicentriques, internationaux) • Caractéristiques des patients • liste de critères de non-inclusion : • caractéristiques cliniques ou biologiques contre-indiquées  Groupe homogène, sains hors maladie, observants. • Parfois critères d’exclusion • Respect de la clause d’ambivalence :  • tout patient inclus peut recevoir indifféremment l’un ou l’autre traitement alloué par le hasard.

39. Type d’étude Exemple « Two randomized, double-blind, placebo-controlled, balanced crossover studies were conducted in normal healthy volunteers after institutionnal review board-aproved informed consent was obtained » « A prospective follow-up study was performed at 2 anticoagulation clinics in the Netherlands. Included subjects started with a standard dose regimen as follows : 6 mg on the first day, 4 mg on the second day, and 2 mg on the third day.CYP2C9 genotypes were assessed, and data on international normalized ratio (INR), comedication, and comorbidity were collected » « The study was conducted in 8 men and 4 women (all white) who smoked 20 cigarettes or more perday. Sudden smoking cessation was carried out after a 14-day run-in period. Subjects were phenotyped for CYP1A2 activity at 6, 4, and 1 day before smoking cessation »

40. Type d’étude (1) prospective rétrospective t0 temps transversale

41. Type d’étude (2)  Observationnelle observation sans modification d’un processus (de soin) habituelle  Expérimentale modification volontaire d’un processus (traitement et/ou mesure) afin d’évaluer cette modification

42. Etude observationnelle  Cas / Témoins Cohorte "Nested case control study"

43. Etude observationnelle • Cohorte : • Cas / Témoins : Sous -Population 1 Population initiale suivi Sous -Population 2 cas cas interrogatoire témoins témoins

44. Etude expérimentale  Avec randomisation : - en groupes parallèles - en " cross-over " ou croisé Sans randomisation : - Avant / Après

45. Le référent • toujours un groupe de comparaison • traitement de référence ou placebo?

46. Le Placebo • Substance pharmacologiquement inactive • Effet placebo + placebo répondeurs - effets secondaires (nocebo) relation dose effet, dépendance,... • Forme galénique du ou des placebos identique à celle du ou des traitements

48. L’Attributiondes traitements • Affectation aléatoire des traitements ou randomisation • Comparabilité des groupes • Eviter biais • Randomisation : • Centralisée, • Affectation juste avant la prise

49. Groupes parallèles Randomisation traitement 1 Groupe A Groupe B traitement 2 inclusion

50. Groupes parallèles un patient = un traitement • Avantages • mise en place et analyse simple • rapide • tous types de pathologies • Inconvénients • plus de patients