ANTIDEPRESIVA

1. ANTIDEPRESIVA Martin Votava

2. Buněčná membrána, receptor, synapse

3. Biochemie deprese • deprese = dysfunkce serotoninového a noradrenalinového systému v CNS

4. nedostatek neurotrasmiteru v synaptické štěrbině vede k „up-regulaci“ receptorů na postsynaptické membráně

5. podávání antidepresiv vede k zvýšení množství neurotransmiteru v synaptické štěrbině a „down-regulaci“ receptorů Změny, ke kterým dochází po podáníantidepresiva : modře =down-regulace fialově= neurotransmityzeleně – zlepšení pacienta

6. Molekulární a buněčná hypotéza deprese • + změna intracelulárních převodních systémů  změna v expresi genů (neurotropní, neuroprotektivní účinky ?)

7. Principy působení antidepresiv • inhibicí zpětného vychytávání (reuptake) monoaminů ( jejich koncentrace na synapsi) • přímým ovlivněním alfa2-adrenergních a serotoninergních receptorů • inhibicí metabolické degradace monoaminů (blokáda enzymu monoaminooxidázy)

8. 3. blokáda odbourávání neurotransmiterů 2. přímé ovlivnění receptorů 1. inhibice zpětného vychytávání neurotransmiterů

10. typ antidepresiv Inhibitory zpětného vychytávání monoaminů (thymoleptika)

11. 1. generace - TCA (tricyklická antidepresiva) • historicky nejstarší skupina • Mechanismus účinku: • inhibice vychytávání noradrenalinu a serotoninu • Dále působí : • anti-cholinergně (retence moče, poruchy akomodace, zácpa, poruchy paměti, ..) • anti-histaminergně (sedace,  hmotnost, ..) • anti-alfa-1 adrenergně (posturální hypotenze, závratě, poruchy libida, …)

12. TCA – nežádoucí účinky

13. Nevýhody: • hodně nežádoucích účinků • nutná titrace dávky • riziko předávkování • nortriptylin, desipramin, amitriptylin, imipramin, klomipramin, lofepramin, dosulepin • Dnes jsou pro své NU léky 2. volby

14. 2. generace (heterocyklická antidepresiva) • zvyšují koncentraci 2 ze 3 monoaminů (serotonin, noradrenalin, dopamin) • neblokují muskarinové reeptory a méně blokují alfa-adrenergní a histaminové H1 receptory ( mají méně nežádoucích účinků) • dibenzepin, maprotilin, mianserin, viloxazin

15. 3. generace (heterocyklická antidepresiva) • inhibují zpětné vychytávání jednoho z monoaminů • serotoninu (SSRI, SARI) • noradrenalinu (NARI) • dopaminu (DARI) • afinita k ostatním receptorům (muskarinovým, adrenergním a histaminovým) je minimální nebo nulová méně NU

16. SSRI (Selective serotonin reuptake inhibitors) • = inhibují zpětné vychytávání serotoninu • fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram a sertralin • dnes léky 1. volby • účinnost srovnatelná s 1. generací • snášenlivost lepší než u 1. a 2. generace (nemají anticholinergní, antihistaminové a adrenolytické účinky) • jednodušší dávkování • menší riziko při předávkování • nepotencují účinek alkoholu

17. serotonin fluoxetin

18. Nežádoucí účinky SSRI • serotoninové nežádoucí účinky • gastrointestinální (nauzea, vomitus, průjem) • zvýšená tenze, tremor, agitovanost a insomnie • poruchy sexuálních funkcí • snížení příjmu potravy

19. Serotoninový syndrom

20. Inhibice CYP450 antidepresivy skupiny SSRI

21. bezpečnost TCA SSRI · riziko letality při předávkování vysoké Nízké · potenciace alkoholu vysoká nízká Nežádoucí účinky TCA SSRI · anticholinergní časté Min. · anticholinergní časté Min. · alfa-adrenergní časté Min. · serotoninové zřídka časté

22. SARI (Serotonin antagonist and reuptake inhibitor) • kromě inhibice reuptake serotoninu také blokují serotoninové receptory = antidepresiva se zdvojeným serotoninovým působením - trazodon, nefazodon DARI (Dopamine reuptake inhibitor) • selektivní inhibitory reuptake dopaminu - amineptin NARI (Noradrenaline reuptake inhibitor) • selektivní inhibitory reuptake noradrenalinu - reboxetin

23. 4. generace (dualistická antidepresiva ) • inhibují zpětné vychytávání serotoninu + noradrenalinu (SNRI) nebo dopaminu + noradrenalinu (DNRI) • neovlivňují histaminové, acetylcholinové a alfa1-adrenergní receptory • výhody: • účinnější než SSRI • účinná i u pacientů rezistentních na SSRI nebo u těch, kteří netolerují serotoninové nežádoucí účinky • rychlejší nástup účinku

24. SNRI (Serotonine and noradrenaline reuptake inhibitors) • milnacipram, venlafaxin DNRI (Dopamine and noradrenaline reuptake inhibitor) • bupropion (z historických důvodů řazen do 2. generace)

25. Jiná antidepresiva blokující zpětné vychytávání monoaminů • Třezalka tečkovaná • slabý inhibitor reuptake serototninu, noradrenalinu, dopaminu + dalších látek • více než 15 aktivních substancí, indikací jsou lehké až středně těžké deprese • Stimulans zpětného vychytávání serotoninu • tianeptin (působí opačně než SSRI = reuptake serotoninu stimuluje, přesto má antidepresivní působení)

26. Indikace thymoleptik • Endogenní deprese • Úzkost - panická úzkostná porucha, obsedantně-kompulzivní porucha, PTSD • bulimia nervosa, anorexia nervosa, patologické hráčství • chronické algické syndromy

27. 2. typ antidepresiv Antidepresiva blokující alfa-2 adrenoreceptory

28. 3. blokáda odbourávání neurotransmiterů 2. přímé ovlivnění receptorů 1. inhibice zpětného vychytávání neurotransmiterů

30. Antidepresiva blokující alfa-2 adrenoreceptory • mianserin – pouze blokuje alfa-2 adrenoreceptory • NaSSA (Noradrenergic and specific serotoninergic antidepressants) • mirtazapin -účinek je rychlejší než u SSRI, může být účinný u pacientů rezistentních na jiná antidepresiva, neovlivňuje negativně sexuální funkce

32. 3. typ antidepresiv Inhibice degradace monoaminů (thymoerektika)

33. 3. blokáda odbourávání neurotransmiterů 2. přímé ovlivnění receptorů 1. inhibice zpětného vychytávání neurotransmiterů

35. Monoamine Oxidase Inhibitors(IMAO) • objeveny již v 50. letech • používají se méně, spíš z důvodu bezpečnosti než účinnosti (interakce, nežádoucí účinky) • častý výskyt lékových interakcích • nejčastěji se používají při selhání ostatních způsobů léčby • typ A (MAO-A) odbourává především serotonin a v menší míře i noradrenalin, • typ B (MAO-B) odbourává především fenylethylamin a dopamin

36. Monoamine Oxidase Inhibitors (IMAO) • Isocarboxazid • Tranylcypromin }- neselektivní, ireverzibilní • Fenelzin • moklobemide (RIMA-A) • selegilin (IMAO-B) v malých dávkách, ve velkých neselektivní • Extrakt třezalky tečkované (hyperici extractum siccum standardisatum)

37. MAOIs • Phenelzine Tranylcypromine C8H12N2 C9H11N mw: 136.19mw:133.19

38. MAOIs - NÚ • Tyramine (TK) metabolizován GI MAO • Hypertenzní krize: • bolesti hlavy, palpitace apod. • Serotoninový syndrom • Orthostáze, sedace, sexuální dysfunkce, zvýšení tělesné hmotnosti

39. Interakce • Nízko tryptofanová dieta (sýry, uzené maso, víno, fazole, játra NE) • dále: • dekongesční přípravky • amfetaminové přípravky na hubnutí • DA agonisté (Bupropion) • SSRIs, Venlafaxin, TCA • L-Tryptophan • Antihypertenziva & Diuretika • Narkotika

41. Léčba deprese

42. Léčba deprese – obecné zásady • odstranit příznaky • obnovit pracovní a společenské uplatnění • odvrátit nebezpečí relapsu ------------------------------------------------------- • antidepresiva + psychoterapie

43. Co potřebuje depresivní nemocný? • vysvětlení co se děje • víru, že deprese se dá léčit • podporu, vyslechnutí • plán léčby (dlouhodobá, účinek za 3-4 týdny) • informace o lécích (NU) • NE: • zlehčovat, moralizovat, pochybovat o potížích, ... • slibovat brzké uzdravení

44. Léčba deprese - farmakoterapie • akutní • zmírnit symptomy, trvá 1 – 3 měsíce • pokračovací • zabránit relapsu, trvá 4 - 9 měsíců • udržovací • zabránit recidivě, trvá 1 a více let • Indikace: pacienti s vysokým rizikem recidivy (např. 3 a více epizod, rodinná zátěž ...) • kdy vysazovat ? • plná remise trvá 6 měsíců - lze pomalu  dávky

46. léčba antidepresivy je účinná u cca 70 % pacientů • 30 % pacientů je rezistentních k léčbě

47. Důsledky neléčené deprese • Zdravotní: • obtížnější průběh choroby • negativní vliv na léčbu somatické choroby • zvýšená nemocnost a mortalita • Osobní • utrpení pacientů, rozpad rodiny, ztráta zájmů, .. • Sociální a pracovní • izolace, ztráta zaměstnání, ..

48. Další indikace antidepresiv • úzkostné poruchy (SSRI) OCD, PD, SAD, GAD, PTSD • bulimie nervosa • chronická bolesti (TCA) (nádorové, postherpetická neuralgie, migrény) • dysthymie • psychosomatická onemocnění • enuresis nocturna

49. Nové poznatky v patofyziologii deprese • Nové látky nejsou účinnější a jejich účinek nenastupuje dříve než u látek objevených před zhruba 40 lety • Poznatek, ze látky ovlivňující monoaminy jsou účinná antidepresiva nemusí nutně znamenat, že tyto pochody jsou za vznik deprese plně odpovědné • Léčba antidepresivy je provázena zvýšenou expresí neuroprotektivních proteinů důležitých pro správnou funkci a růst neuronů • Všechny popsané mechanismy antidepresivního působení nakonec způsobují fosforylaci transkripčních faktorů, které kontrolují genovou expresi • jedním z nejdůležitějších je transkripční faktor‘cAMP response-element binding protein’ (CREB).

50. Bylo zjištěno, že CREB aktivuje geny kontrolující expresi neurotrofického proteinu zvaného BDNF (brain-derived neurotrophic factor) a jeho receptoru tropomyosin receptor-related kinase B (TrkB). • např. u potkanů chronicky léčených antidepresivy byl zjištěn vyšší výskyt BDNF i TrkB mRNA v hippocampu • v některých modelech deprese se u potkanů snížila aktivita BDNF expresev hippocampu, a tento efekt bylo možno zablokovat podáváním antidepresiv (Smith et al, 1995) • přímé intracerebrální podání BDNF potkanů má vliv na animální modely deprese (Siuciak et al, 1997). • CREB je tedy nejspíše společným postreceptorovým místem působení antidepresiv. Doba nutná k vyvolání odpovědi CREB odpovídá době nástupu klinického účinku antidepresiv (cca 1 – 3 týdny).