נוגדי דיכאון

1. נוגדי דיכאון טלי וישנה tali@vishne.com

2. הבסיס הביולוגי של דיכאון • הפרשה עודפת של קורטיזול • העדר סופרסיה תחת טיפול בדקסמתזון • תגובה שטוחה של TSH תחת טיפול ב TRH • תגובה שטוחה של GH בתנאי היפוגליצמיה • שינוי במעגל היומי של הפרשת פרולקטין • רמות מופחתות של HT-5 בפלסמה • קיצור REM Latency

3. Sleep stage 4 vs. REM

4. השפעה על פלואוקסטין על REM Latency

5. הבסיס הביולוגי של דיכאון - המשך • לדיכאון מרכיב גנטי • ניתן להשרות דיכאון על ידי תרופות • דיכאון מגיב לטיפול תרופתי ולטיפול בנזעי חשמל

6. השערת עבודה • דיכאון קשור בירידה בפעילות של נוראדרנלין וסרוטונין במערכת העצבים המרכזית

7. סרוטונין (סינתזה)

8. סרוטונין (הרמה התאית)

9. סרוטונין (רמת המסלול) • גופי התאים הסרוטונרגיים מתחילים בגרעין הראפה המצוי בפונס וב midbrain, ומגיעים לקורטקס ולמערכת הלימבית (היפוקמפוס, אמיגדלה, היפותלמוס ותלמוס).

10. סרוטונין (רמת המסלול)

11. נוראדרנלין (סינתיזה)

12. נוראדרנלין (הרמה התאית)

13. נוראדרנלין (רמת המסלול) • כמעט כל המסלולים של נוראדרנלין מתחילים בגופי התאים בלוקוס צראלוס (ב midbrain) ומסתיימים בקורטקס, בצרבלום, ובמערכת הלימבית (היפוקמפוס, אמיגדלה, היפותלמוס ותלמוס).

14. לפני שמתחילים...

15. נוגדי דיכאון – חלוקה לקבוצות • 1) Tricyclics and Tetracyclics (TCA) Imipramine Doxepin Desipramine Amoxepine Trimipramine Maprotiline Clomipramine Amitriptyline Nortriptyline Protriptyline • 2) Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs) Tranylcypramine Phenelzine Moclobemide • 3) Serotonin Selective Reuptake Inhibitors (SSRIs) Fluoxetine Fluvoxamine Sertraline Paroxetine Citalopram • 4) Dual Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI) Venlafaxine Duloxetine • 5) Serotonin-2 Antogonist and Reuptake Inhibitors (SARIs) Nefazodone Trazodone • 6) Norepinephrine and Dopamine Reuptake Inhibitor (NDRI) Bupropion • 7) Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant (NaSSAs) Mirtazapine • 8) Noradrenalin Specific Reuptake Inhibitor (NRI) Reboxetine • 9) Serotonin Reuptake Enhancer Tianeptine

16. נוגדי דיכאון – התפלגות השימוש (נתוני 1998)

17. נוגדי דיכאון – שימוש הולך ועולה

18. Monoamine oxidase Inhibitors (MAOIs) • פותחו בשנות החמישים כטיפול בשחפת. • אינן בשימוש נפוץ היום, למרות יעילותן. • השפעת התרופות נמשכת גם כאשר הן להן עדות בפלסמה (1-3 שבועות מהשימוש).

19. MAOIs מנגנון פעולה • התרופות עושות אינהיביציה ל MAO. • הדרך העיקרית לפירוק של אמינים ביוגניים היא Reuptake פרה סינפטי ואז דאמניציה במיטוכונדריה על ידי MAO. • MAO – אנזים שגורם לפירוק של דופאמין, נוראפינפרין, וסרוטונין. • לאנזים שני תת סוגים: • MAO A – בעיקר סרוטונין ונוראדרנלין. • MAO B – בעיקר דופאמין.

20. MAOIs חלוקה • MAOIs קלאסיים: לא סלקטיביים, לא הפיכים. דוגמה: פנלזין. • MAOIs הפיכים וסלקטיביים ל MAO A (RIMA). דוגמא: מוקלובמיד. יעילים לטיפול בדיכאון. • MAOIs סלקטיביים ל MAO B. דוגמא: סלג'ילין. יעילים בהפרעות נוירודגנרטיביות.

21. MAOIs מנגנון פעולה

22. מנגנון הפעולה של סלג'לין

23. MAOIs מבנה כימי

24. MAOIs תופעות לוואי • האנזים מפרק טירמין בכבד. החולים נדרשים לדיאטה מיוחדת (עד שבועיים לאחר מנה אחרונה של התרופה). טירמין יכול להוביל למשבר יתר לחץ דם (דרך עליה במינון נוראפינפרין). • דוגמאות למאכלים מכילי טירמין: יין, גבינות • סימנים מוקדמים: כאב ראש, נוקשות צוואר, הזעה בחילות והקאות • טיפול: אלפא-אגוניסטים

25. MAOIs תופעות לוואי • שכיחות:ירידה בלחץ דם, אינסומניה, עליה במשקל, בצקת, פגיעה בתפקוד מיני • שכיחות פחות: משבר יתר לחץ דם (גם ללא טירמין), פרסתזיות, כאבי שרירים ומיוקלונוס

26. MAOIs החלפת תרופה • חשוב להוריד מינון בהדרגה • חשוב לחכות שבועיים בין MAOI לטיפול נוגד דיכאון אחר • מתן עם נוגדי דיכאון אחרים (כמו SSRIs) יכול להוביל לסינדרום סרוטונין: שלשול, טרמור, אטקסיה, מיוקלונוס, רפלקסים היפראקטיביים, חוסר התמצאות, רעד, נוקשות, היפרתרמיה, דליריום, קומה, סטטוס אפילפטיקוס, ועד מוות.

27. טריציקלים (TCA) • הטיפול הכי שכיח לדיכאון בשנות ה 60 עד שנות ה 80. • מונעים לקיחה פרה-סינפטית של סרוטונין ונוראדרנלין.

28. טריציקלים – מנגנון פעולה

29. טריציקלים – מנגנון פעולה

30. טריציקלים (המשך) • התרופה הראשונה בקבוצה – אימיפרמין. התגלתה בטעות בסוף שנות החמישים כחלק מחיפוש אחרי תרופה אנטיפסיכוטית חדשה.

31. טריציקלים - מבנה

32. טריציקלים – תופעות לוואי • לתרופות תופעות לוואי אנטיכולינרגיות, אנטיהיסטמינרגיות, וקרדיו-טוקסיות הקשורות לפעילות שלהם על רצפטורים מוסקרינים (1M), היסטמינים (1H), אדרנרגיים (1α) ותעלות נתרן וקלציום בלב. • תופעות לוואי: סחרחורת, חרדה, חוסר שקט, פה יבש, עצירות, עצירת שתן, קושי קוגניטיבי ופגיעה בזיכרון, עליה במשקל, הזעה, סחרחורת, ירידה בחשק מיני, התכווצויות שרירים, חולשה, בחילה, עליה בקצב הלב (ובאופן נדיר הפרעות קצב).

33. SSRIs • נוגדי הדיכאון הנרשמים ביותר בעולם. • מונעים לקיחה מחדש של סרוטונין, ופינויו מהמרווח הסינפטי. • פיתוח התרופה נעשה מתוך מודעות למנגנון המולקולרי של דיכאון. • התרופות ספציפיות לסרוטונין בניגוד לתרופות הקודמות שהשפיעו על מונואמינים נוספים.

34. SSRI מכירות

35. SSRIs - מנגנון פעולה

36. SSRI מנגנון פעולה

37. SSRIs מבנה

38. פרוזק • פלואוקסטין (פרוזק) אושר לשימוש תחילה באירופה (בלגיה) ובהמשך בארה"ב ב 27 בדצמבר 1987. הוא הופץ בארה"ב החל משנת 1988. • פלואוקסטין היה ה SSRI הראשון שאושר בארה"ב. • זמן מחצית החיים של התרופה ארוך – יומיים אחרי מנה יחידה ועד ארבעה ימים לאחר מנות חוזרות. זמן מחצית החיים של המטבוליטים (שגם הם SSRI פעילים) ארוך אפילו יותר.

39. זמן מחצית חיים • פלואוקסטין 4-6 ימים (מטבוליטים 4-16 ימים) • פלובוקסמין 15 שעות • פרוקסטין 21 שעות • סרטרליין: 26 שעות (מטבוליטים 62-104 שעות) • ציטלופרם: 35 שעות (מטבוליטים 3 שעות) • אס-ציטלופרם 30 שעות

40. SSRIs ואובדנות • SSRI מורידים את הסיכוי לאובדנות • SSRI בבני נוער – אושר רק פלואוקסטין • חומר נוסף לקריאה: http://www.notes.co.il/vishne/archive.asp?m=5&y=2004

41. SSRI תופעות לוואי - כללי • 75% לא סובלים מתופעות לוואי. • רוב תופעות הלוואי יחלפו בתוך שבועיים מתחילת המתן. • 10-15% לא יצליחו לסבול את התרופות ויפסיקו את השימוש.

42. SSRI תופעות לוואי • הפרעה בתפקוד המיני (50-80%) • GI: בחילה, שלשול, חוסר תיאבון, הקאות, דיספפסיה, עליה במשקל • כאב ראש • CNS: חרדה, אינסומניה, סדציה • סימפטומים אקסטרה-פירמידליים: הכי שכיח טרמור • תופעות לוואי אנטיכולינרגיות:פה יבש, עצירות, סדציה

43. ציפרלקס • התרופה האחרונה במשפחת SSRI • נגזרת של ציטלופרם (רסיטל, ציפרמיל)

44. ציפרלקס – מנגנון פעולה

45. ציפרלקס - יעילות

46. Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitors (SNRIs) • פועלים גם על נוראדרנלין וגם על סרוטונין. • יעילות עולה על זו של רוב ה SSRIs. • דוגמא: וונלפקסין (אפקסור)

47. וונלפקסין (אפקסור) - מבנה • SNRI הראשון והמשווק ביותר • נמצא בשוק מאז שנת 1993

48. וונלפקסין – מנגנון פעולה

49. וונלפקסין - יעילות

50. וונלפקסין – תופעות לוואי • בחילה, סחרחורת, ישנוניות, שפיכה לא רגילה, הזעה, פה יבש, כאבי בטן, עצבנות, חוסר שינה, ירידה בתיאבון, עצירות, בלבול ואגיטציה, רעד, פגיעה בראייה.