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抗菌药物的合理应用

抗菌药物的合理应用. 山东省潍坊市人民医院 滕 琳. 细菌耐药 — 全球性困惑. 细菌耐药 — 全球性困惑. 抗感染 —— 一个永恒的话题. 抗感染 —— 一个永恒的话题. 细菌耐药的现状. 60 年代研制成 第一代头孢菌素. 40 年代 纯化获得青霉素. 几十年来抗生素 的进一步开发. 各种  - 内酰胺类抗生素 广泛应用于临床. 细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大. 对抗耐药的新药的不断研制开发. 特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多. VRE. MRSA. AmpC. ESBLs. 真菌或机会菌.

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抗菌药物的合理应用

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  1. 抗菌药物的合理应用 山东省潍坊市人民医院 滕 琳

  2. 细菌耐药—全球性困惑 细菌耐药—全球性困惑 抗感染——一个永恒的话题 抗感染——一个永恒的话题

  3. 细菌耐药的现状 60年代研制成 第一代头孢菌素 40年代 纯化获得青霉素 几十年来抗生素 的进一步开发 各种-内酰胺类抗生素 广泛应用于临床 细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大 对抗耐药的新药的不断研制开发 特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多 VRE MRSA AmpC ESBLs 真菌或机会菌

  4. 目 录 • 病原微生物的分类 • 耐药机制 • 抗菌素的分类 • 合理使用抗菌药物

  5. 病原微生物的分类 • 细菌（包括放线菌与奴卡菌） • 真菌 • 病毒 • 支原体、医院体与立克次体 • 螺旋体 • 原虫 ……

  6. 临床分离细菌的数量及监测结果 2007年108137株细菌 2008年 160513株细菌

  7. 革兰阴性菌分布 2008年109657株革兰阴性菌分布 2007年74859株革兰阴性菌分布

  8. 病原微生物的分类 • 细菌（包括放线菌与奴卡菌） • 真菌 • 病毒 • 支原体、衣原体与立克次体 • 螺旋体 • 原虫 ……

  9. 对所有β-内酰胺类,对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药,万古霉素和替考拉宁极少耐药对所有β-内酰胺类,对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药,万古霉素和替考拉宁极少耐药 革兰阳性球菌 微球菌科 常见：葡萄球菌属 链球菌科 链球菌属 常见： 肠球菌属 粪肠/链球菌，屎肠/链球菌（VRE） 金葡菌 （MRSA） 表葡菌（MRSE） 凝固酶阴性(CoNS)/阳性葡萄球菌 溶血葡萄球菌 柠檬色葡萄球菌…… A群链球菌 化脓链球菌 B群链球菌 无乳链球菌 肺炎链球菌 草绿色链球菌、D群链球菌……

  10. MRSA：Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus 对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 MRSE：Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 CoNS：Coagulation Negative Staphylococcus 凝固酶阴性葡萄球菌 *耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE）的含义： 对所有b-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药 对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药 万古霉素和替考拉宁极少耐药

  11. 革兰阴性杆菌 • 种类繁多、被承认的菌属已达29个，至少包括123个种及亚种，临床常见20个种 • 大多数定植于人和动物的肠道，志贺菌、沙门菌和耶尔森菌系致病菌，其他为条件致病菌 • 耐药性差异大，带有多重耐药基因的质粒在菌种、属间传递，使耐药性变得更为复杂而难以预测。

  12. 引起院内感染 免疫缺陷病人感染 耐药性特别强 多重耐药 临床疗效差 可选择的有效抗生素少 革兰阴性杆菌 埃希菌属：大肠埃希氏菌 克雷伯菌属：肺炎克雷伯、产酸克雷伯 志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏 沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒 枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌 肠杆菌属：阴沟、产气、聚团、杰高… 沙雷菌属：粘质、液化、芳香 …… ESBLs • 肠杆菌科 • 非发酵菌群 AmpC 假单胞菌属：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌… 伯克菌属：洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏 不动杆菌属：鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲… 产碱杆菌属：粪产碱… 窄食单胞菌属：嗜麦芽 黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香… ……

  13. 革兰阴性球菌与革兰阳性杆菌 • 奈瑟菌科 奈瑟菌属：脑膜炎奈瑟菌 淋病奈瑟菌 非致病奈瑟菌 莫拉菌属：卡他莫拉菌 • 芽孢杆菌属： 炭疽、枯草、蜡样… • 棒状杆菌属： 白喉、溃疡、溶血… • 李斯特菌属： 单核细胞增生 • 丹毒丝菌属： 红斑 • 乳酸杆菌属 上呼吸道正常菌群，培养和鉴定有困难 青霉素对本菌的抗菌活性强于头孢 β内酰胺酶产生率高达91-100% β内酰胺类抗生素为治疗的首选

  14. ?? 病原体?? 病原体?? 各种肺炎的位置及病原菌构成 大于5天 48h-5天 CAP 早发性HAP 晚发性HAP

  15. 医院获得性肺炎的病原 早期 中期 晚期 链球菌 流感杆菌 金葡菌 MRSA 肠杆菌 肺克，大肠 铜绿假单胞菌 不动杆菌 入院天数 嗜麦芽窄食单胞菌 1 3 5 10 15 20

  16. 厌氧菌 • G+球菌：消化球/链球菌属 • G- 球菌：韦荣球菌属 • G+杆菌：梭菌属、丙酸杆菌属、乳杆菌属… • G-杆菌：拟杆菌属、梭杆菌属 多系与需氧或兼性菌共同存在的混合感染 青霉素G、甲硝唑、克林霉素和氯霉素首选 利福平、头霉素、碳青霉烯类也可采用

  17. 分枝杆菌 • 结核杆菌：人型、牛型 • 麻风杆菌： • 非结核分枝杆菌（NTM）

  18. 放线菌与奴卡菌 • 放线菌属： 伊氏、牛、奈氏、粘、丙酸… • 奴卡菌属： 星形、巴西、豚鼠 均为条件致病菌，有易患因素 易于形成脓肿，外科手术或积极引流很关键 放线菌首选青霉素或红霉素、四环素克林霉素等 奴卡菌首选磺胺类或联合庆大霉素

  19. 深部真菌 • 念珠菌类 念珠菌属：白色、热带、克柔、平滑 隐球菌属：新型 • 曲菌类 曲霉菌属… • 双相型真菌 组织胞浆属 • 毛霉目 毛霉菌属… 提示真菌感染的线索： 有真菌生长习性形成的临床表现 通常存在广谱抗生素应用、免疫功能低下等诱因 正规抗炎治疗无效 突然发生原因不明的消化道出血或失明 氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑 两性霉素B用法： 治疗量0.5-0.6mg/Kg, 首剂 1-5mg+5%葡萄糖60ml，避光泵入3-5小时，用药前20-30分钟，甲强龙20-40mg静推或异丙嗪等处置 之后每天5mg递增，直至治疗量，疗程2-3周

  20. 其他微生物 • 衣原体 衣原体属：沙眼、结膜炎、鹦鹉热、肺炎 • 支原体 支原体属：肺炎、人 脲原体属：解脲 • 立克次体… • 螺旋体… 大环内酯类 新一代氟喹诺酮类 多西环素

  21. 主要经呼吸道传播的病毒 • 正粘病毒属：流感 • 副粘病毒属：副流感、麻疹、腮腺炎、合胞 • 疱疹病毒属：水痘/带状疱疹、巨细胞、EB • 常见病毒：腺病毒属、鼻病毒属、风疹病 毒、冠状病毒属 • 痘病毒：天花、牛痘、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒

  22. 耐药机制

  23. 耐药菌株杀手 MRSA MRSE VRE PRSP 非发酵G- 克柔念珠菌 曲菌 …… 耐药机制 ESBLs AmpC SSBL 金属酶 钝化酶 外排系统 PBP靶位 膜通道蛋白 膜通透性 ……

  24. 肺炎链球菌 • 社区和医院内肺炎常见的病原体 • 耐药机制（PBP）——青霉素耐药的肺炎链球菌 （PRSP） • 耐药现状 1967年澳大利亚首次发现PRSP，目前已有很多高度流行区，韩国达70%以上 门诊治疗的CAP 痰培养：肺链最多达9-21% 住院治疗（非ICU）的CAP 肺链 20-60% 流感嗜血杆菌3-10% 卡他莫拉菌 ？ 绿脓杆菌＜4% 金葡菌、军团菌，支原体等 —10%

  25. 我国肺炎链球菌耐药情况 • 对青霉素耐药 耐药率尚低 约10～23% 耐药程度也较低，PISP为主 但在儿童耐药率高，已发现MIC>32mg/L菌株 • 对大环内酯类 红霉素耐药率为近50～70% 且耐药程度高 大部分同时对林可霉素耐药（MLS耐药） 单用大环内酯类治疗社区肺炎不妥当

  26. 革兰阳性菌 • 肠球菌 • 耐万古霉素肠球菌(VRE) • 耐甲氧西林金葡菌(MRSA) • 艰难梭菌 • 耐青霉素链球菌 • 耐喹诺酮 ESBLs的 数量种类在上升 VRE日益增多 艰难梭菌相关性腹泻 (CDAD)发生率和死亡率日益增加 新兴病原菌 革兰阴性杆菌 • 超广谱β-内酰胺酶(ESBLs) • 产 I 型酶 • 克雷伯氏菌 • 大肠杆菌 • 绿脓杆菌 • 肠杆菌属 • 不动杆菌

  27. 细菌耐药的主要机制 • 阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内—此种耐药机制 • 微孔蛋白突变：孔蛋白封闭或缺失 • 生物膜：外膜蛋白高频突变等 • 改变抗生素的作用靶位(PBPs)，阻止抗生素与之结合发挥作用 • 产生灭活酶或钝化酶 • 多药泵出系统，至少有 17 种多药泵 MexAB-OprM MexXY-OprM MexCD-OprM MexEF-OprN …… • 代谢途径或代谢状态改变 • 增加对抗菌药物拮抗剂的产量 • 细胞壁缺失 • 自溶酶缺乏

  28. 21世纪耐药的危险信号！！！ ESBLs 染色体 AmpC酶 碳青霉 烯酶 SSBL 超级细菌 ？？？ 质粒 AmpC酶

  29. ESBLs的基本概念 • 英文 Extended Spectrum Beta-Lactamasee译文的缩写---ESBLs，即超广谱β-内酰胺酶 • 该酶由质粒介导，可水解三代头孢菌素如头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲松和氨曲南等新型广谱头孢菌素；其活性可被酶抑制剂抑制 • 属Bush分类中 2be酶，在TEM-1、TEM-2 和SHV-1基本结构基础上有1~4个氨基酸突变而致 • 代表菌株为肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌 • ESBL质粒上常携带其它耐药基因，可呈多重耐药性14%~16%肺克耐药 • 对碳青霉烯类敏感 酶抑制剂 • 对头霉素多敏感，

  30. 什么是AmpC酶？ • 革兰阴性杆菌染色体介导的、由AmpC基因编码所产生的头孢菌素酶，是Bush-I型酶的代表酶 • 产生机制—ampD基因突变发生稳定去阻遏作用，ampC基因可自由表达，持续高产AmpC酶 • 接触三代头孢后可使AmpC酶量增加（10~100倍），去除诱导剂后，酶表达水平将恢复至正常基础水平 • 类型—诱导型、结构型、质粒型 • 常见菌：肠杆菌属(阴沟、产气)、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、吲哚阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌 • 碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南等） • 四代头孢菌素（如头孢吡肟）

  31. ESBL＋AmpC ＝SSBL

  32. 超级细菌的科学解释 • “超级细菌”更为科学的称谓应该是“产NDM-1耐药细菌引[1]”，即携带有NDM-1基因，能够编码Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶，对绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）不再敏感的细菌。临床上多为使用碳青霉烯类抗生素治疗无效的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌造成的感染。 • “超级细菌”泛指临床上出现的多重耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、抗万古霉素肠球菌（VRE）、耐多药肺炎链球菌 （MDRSP）、多重抗药性结核杆菌 （MDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。此次发现的“产NDM-1耐药细菌”与传统 “超级细菌”相比，其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有“多重耐药性”，而是对绝大多数抗生素均不敏感，这被称为 “泛耐药性”（pan- drug resistance, PDR）。

  33. 目前对抗-内酰胺酶的主要策略 • 抗生素干预策略 • 减少或限制三代头孢菌素的使用 • 预防并减少ESBLs发生 • 预防并减少VRE发生 • 循环或轮流用药 • 联合用药 • 限制高耐药可能性药物，优先选用低耐药可能性药物 • 使用窄谱或古老的抗生素 • 降阶梯治疗

  34. 26957株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率 亚胺培南 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 氨苄西林/舒巴坦 头孢曲松 头孢吡肟 头孢呋辛 左氧沙星 头孢唑啉 环丙沙星

  35. 2009年中国CHINET大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率2009年中国CHINET大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率 中国感染与化疗杂志2010，Vol.10,No.5:325-334

  36. 2009年中国CHINET铜绿假单胞菌对常用抗菌药的耐药率（4912株）2009年中国CHINET铜绿假单胞菌对常用抗菌药的耐药率（4912株） 中国感染与化疗杂志2010，Vol.10,No.5:325-334

  37. 2009年中国CHINET 不动杆菌属对常用抗菌药的敏感率（4796株） 中国感染与化疗杂志2010，Vol.10,No.5:325-334

  38. 表1 本院铜绿假单胞菌药敏监测结果

  39. 表2 铜绿假单胞菌药敏监测结果

  40. 表3 不动杆菌药敏监测结果

  41. 表4 不动杆菌药敏监测结果

  42. 铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的耐药机制 • 微孔蛋白突变：孔蛋白封闭或缺失； • 生物膜；外膜蛋白高频突变等 • 多药泵出系统，至少有 17 种多药泵 MexAB-OprM MexXY-OprM MexCD-OprM MexEF-OprN • 产生多种B-内酰胺酶 • 产ESBLs（ OXA、PER、VEB、TEM、SHV） 头孢菌素酶（ACE 1-4 ,AmpC） 碳青霉烯酶（ IMP-1、VIM-1、-2、-3等 ） • 外膜通透性改变 • 产生β-内酰胺酶 • 广谱酶：TEM-1 • 头孢菌素酶：ApmC • ESBL: OXA型－25、26、27 PER-1 • 碳青霉烯酶 ：IMP-4 • 主动泵出系统 • 氟喹诺酮类（环丙沙星、左氟沙星） • 与DNA聚合酶的亲和力降低 • 孔蛋白改变 • 外排 • β-内酰胺类药物（哌拉西林、头孢他啶、头孢吡肟） • I组β-内酰胺酶的去抑制 • 外排 • 氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星） • 运输减少 • 碳青霉烯类 • 孔蛋白改变 • 外排 • 对氨基青霉素，一，二代头孢菌素和喹诺酮类天然耐药

  43. 各种有创操作和管道系统 照片

  44. 各种有创操作和管道系统

  45. 劣质抗生素冲击市场

  46. 养殖业泛用抗菌药物

  47. 常见微生物标本采集与送检方法 • 基本原则 • 发现感染应及时采集微生物标本作病原学检查，二、三级医院微生物标本送检率不应低于70%。 • 尽量在抗菌药物使用前采集标本。 • 标本采集时应严格执行无菌操作，减少或避免机体正常菌群及其他杂菌污染。 • 标本采集后应立即送至实验室。床边接种可提高病原菌检出率。 • 盛标本容器须经灭菌处理，但不得使用消毒剂。 • 送检标本应注明来源和检验目的，使实验室能正确选用相应的培养基和适宜的培养环境。

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