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郑州大学第二附属医院心内科 张丽华

- 2008 年大型临床研究回顾看 ACEI 的地位. 郑州大学第二附属医院心内科 张丽华. 2008 年发布的大型循证医学研究. ONTARGET/TRANSCEND HAVYT I-PRESERVE ACCOMPLISH. ONTARGET – 研究概述. O n going T elmisartan A lone and in Combination With R amipril G lobal E ndpoin t (ONTARGET) 替米沙坦单药治疗与同雷米普利联用对终点事件的影响

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郑州大学第二附属医院心内科 张丽华

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  1. -2008年大型临床研究回顾看ACEI的地位 郑州大学第二附属医院心内科 张丽华

  2. 2008年发布的大型循证医学研究 • ONTARGET/TRANSCEND • HAVYT • I-PRESERVE • ACCOMPLISH

  3. ONTARGET – 研究概述 • Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint (ONTARGET) 替米沙坦单药治疗与同雷米普利联用对终点事件的影响 • 随机、双盲研究评估替米沙坦80mg单药治疗、雷米普利10mg或两者合用对高危心血管因素患者的心血管保护作用 • 来自40个国家的25,620 例患者随机分组，随访3.5 至5.5年 • 主要联合终点：心血管死亡率、卒中、急性心梗和心衰住院率的减少 • 主要步骤： • 2001年11月第一例患者随机分组 • 2003年7月最后一例患者进行随机分组 • 2008年3月ACC会上公布主要试验结果 N Engl J Med 2008;358:1547-59.

  4. ONTARGET－研究背景 • ONTARGET研究以HOPE研究的阳性结果为基础，HOPE研究目的为评估雷米普利对9500例心血管高危因素患者心血管事件发生率的影响。 • 在基础降压治疗的基础上加用雷米普利较加用安慰剂可降低心血管事件危险22% (p <0.001) • ONTARGET研究假设：替米沙坦与雷米普利联合治疗： • 避免了雷米普利治疗所致的血管紧张素II逃逸现象带来的后果 • 防止血管紧张素与II与AT1受体相结合 • 保留缓激肽对组织的潜在保护作用 N Engl J Med 2008;358:1547-59.

  5. ONTARGET－研究目的 研究目的： • 比较替米沙坦与雷米普利对心血管发病率和死亡率的影响 • 替米沙坦与血管紧张素受体抑制剂（ACEI）雷米普利联合应用与ACEI单药治疗相比是否有进一步的疗效 • 对ACEI不能耐受的患者，平行研究TRANSCEND 比较替米沙坦与安慰剂在常规治疗的基础上对心血管发病率和死亡率的影响 Unger T., Am J Cardiol 2003;91 (suppl):28G–34G

  6. ONTARGET 研究主要终点*三组无显著差异 替米沙坦 雷米普利 替米沙坦+雷米普利 累积发生率(%) 随访时间（年） 高危患者 替米沙坦 8542 8177 7778 7420 7051 1687 雷米普利 8576 8214 7832 7472 7093 1703 替米沙坦+雷米普利 8502 8133 7738 7375 7022 1718 *心血管死亡、心梗、卒中、心衰住院 N Engl J Med 2008;358:1547-59.

  7. ONTARGET 研究停药原因分析 N Engl J Med 2008;358:1547-59.

  8. TRANSCEND 研究替米沙坦主要终点*与安慰剂无差异 安慰剂 风险比0.92（95%CI 0.81-1.05); P=0.216 替米沙坦 累积发生率(%) 随访时间（年） *心血管死亡, MI,卒中或因心衰住院 www.thelancet.com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8

  9. TRANSCEND 研究绝大部分二级终点均无显著性差异 www.thelancet.com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8

  10. TRANSCEND研究停药原因分析 www.thelancet.com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8

  11. www.thelancet.com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8

  12. 评论 www.the lancet .com Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61243-X

  13. HYVET 研究 • The HYpertension in the Very Elderly Trial (HYVET)老老年高血压患者研究 • 试验目的：研究80岁及以上的老老年高血压患者致死性和非致死性卒中的预防。 • 试验设计：国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验 Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

  14. HYVET研究－试验设计 +培哚普利 4mg +培哚普利 2mg 吲达帕胺 缓释片1.5mg 目标血压 < 150/80 mmHg 安慰剂 安慰剂 +安慰剂 +安慰剂 -1 60 0 3 6 18 9 12 24 -2 时间（月份） Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

  15. HYVET－研究结果 安慰剂组 事件发生率（%） P=0.06 有效治疗组 卒中 降低30% 随访时间（年） 高危患者 安慰剂组 1912 1484 807 374 194 有效治疗组 1933 1557 873 417 229 Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

  16. HYVET－研究结果 Per Protocol Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

  17. HYVET－研究结果 平均随访 1.8 年 安慰剂 血压（mmHg） 吲达帕胺 缓释片+/-培哚普利 随访时间（年） 高危患者 安慰剂1912 1468 701 330 191 116 吲达帕胺 缓释片/培哚普利1933 1540 754 373 207 118 Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

  18. HYVET－总结 • 以吲哒帕胺1.5mg(维持量) ±培哚普利为基础的抗高血压治疗降低了老老年患者卒中的病死率和总病死率 • 在减少心衰事件和复合心血管事件方面有非常明显的益处 • 早期即可看到疗效 • 所用的治疗方案是安全的 Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.

  19. I-PRESERVE研究 • Irbesartan in heart failure with PRESERVEed systolic function （I-PRESERVE）厄贝沙坦治疗舒张性心力衰竭（HFPEF）的临床研究 • 试验目的：厄贝沙坦治疗HFPEF，是否可以减少死亡率和心血管发病率；更好的了解HFPEF的特点、自然病程和发病机制

  20. I-PRESERVE－研究背景 • HFPEF发病率高：30%-50%的心衰患者的射血分数(EF)>40%-50% • HFPEF特点：多见于老年人，尤其是女性；常有高血压病史；住院率和死亡率都很高(1年死亡率>20%) • RAS和HFPEF：RAS在血管和心肌重塑过程中起着主导作用，并参与了HFPEF的病程进展 • 缺乏循证医学证据：既往阻断RAS治疗HFPEF显示了一定的疗效（CHARM-Preserved，PEP-CHF），但仍缺乏确切的循证医学的证据

  21. I-PRESERVE－入组标准 年龄 60 岁 心衰症状LVEF 0.45 • ６个月内心衰住院史 • 无住院史 NYHA Class III/IV NYHA class II - IV 心衰症状 • CXR 肺充血 • ECG (LVH, LBBB) • Echo (LVH, LAE)

  22. I-PRESERVE－排除标准 • 对ARB类不耐受 • 其他原因引起的类似症状，如严重的肺部疾病 • 既往LVEF<40% • 既往急性冠脉综合征，冠脉成形及3个月内卒中史 • 瓣膜异常，肥厚或限制性心肌病 • 心包疾病 • 肺源性心脏病或其他原因引起的独立右心衰竭 • 收缩压<100 mm Hg，或服用抗高血压药物收缩压仍>160 mm Hg和/或 舒张压>95 mm Hg • 其他系统性疾病致预计生存期<3 年 • 实验室检查异常 (如血红蛋白<110g/L,肌酐>221μmol/L, 或肝功能异常) • 其他可能影响试验依从性的情况

  23. I-PRESERVE－试验设计 随机，双盲，安慰剂对照 厄贝沙坦 N=4128，1:1 300 mg 75 mg 150 mg 入组 R Forced titration Maintenance 单盲 2 周 1/3 患者服用ACEI W 4 W 8 M 6 W 2 M 10 M 14 to end 每四个月随访 安慰剂 随访结束至1440 例发生主要终点事件，平均随访时间49.5个月

  24. I-PRESERVE－主要终点死亡或特定的心血管原因住院I-PRESERVE－主要终点死亡或特定的心血管原因住院 HR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05) Log-rank p=0.35 40 - 安慰剂 30 - 厄贝沙坦 20 - 累计主要终点事件发生率(%) 10 - 0 - 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months from Randomization No. at Risk 2067 1929 1812 1730 1640 1569 1513 1291 1088 816 497 Irbesartan 2061 1921 1808 1715 1618 1539 1466 1246 1051 776 446 Placebo

  25. I-PRESERVE－次要终点事件 全因死亡 心衰死亡或心衰住院 30 - 30 - HR (95% CI) = 0.96 (0.84 – 1.09) Log-rank p=0.51 HR (95% CI) = 1 (0.88 – 1.14) Log-rank p=0.98 25 - 25 - 安慰剂 20 - 20 - 安慰剂 累计事件发生率(%) 累计事件发生率(%) 厄贝沙坦 15 - 15 - 厄贝沙坦 10 - 10 - 5 - 5 - 0 - 0 - 42 18 30 36 6 12 24 42 18 30 0 12 24 36 6 54 48 0 48 54 60 60 Months from Randomization Months from Randomization No. at Risk No. at Risk Irbesartan Irbesartan 2067 2029 1976 1949 1893 1833 1784 1569 1334 1026 634 2067 1966 1869 1806 1727 1669 1622 1404 1187 901 557 2061 2020 1974 1929 1827 1761 1521 1298 980 579 Placebo 1877 Placebo 1645 2061 1951 1857 1777 1579 1353 1146 859 503 1702

  26. I-PRESERVE－次要终点事件 心血管死亡，心梗或卒中 心血管死亡 20 - 30 - HR (95% CI) = 0.99 (0.86 – 1.13) Log-rank p=0.84 HR (95% CI) = 1.01 (0.86 – 1.18) Log-rank p=0.92 25 - 15 - Placebo Placebo 20 - 累计事件发生率(%) 10 - 15 - 累计事件发生率(%) Irbesartan Irbesartan 10 - 5 - 5 - 0 - 0 - 18 30 42 36 12 24 6 0 48 54 60 18 30 42 12 24 36 6 0 48 54 60 Months from Randomization Months from Randomization No. at Risk No. at Risk Irbesartan 2067 2007 1941 1908 1846 1777 1726 1504 1277 974 589 Irbesartan 2067 2029 1976 1949 1893 1833 1784 1569 1334 1026 634 Placebo 2061 2006 1949 1891 1823 1764 1695 1461 1239 932 546 Placebo 1827 2061 2020 1974 1829 1877 1761 1521 1298 980 579

  27. I-PRESERVE－结论 在I-PRESERVE试验中， HF-PEF患者存在潜在的死亡及心血管病的风险。 与安慰剂相比，厄贝沙坦不能降低HF-PEF患者的死亡及心血管住院的危险性，也不能降低次要终点发生的危险性。 该试验显示厄贝沙坦对HF-PEF患者无显著益处，与既往两个关于ARB类药物的试验结果一致 。 HF-PEF占心衰患者的50%，然而目前却没有以循证医学为基础的针对性治疗。 对HF-PEF发病机制的深入了解将有利于该领域的发展及制定有针对性的治疗方法。

  28. I-PRESERVE－研究者讨论 • HF-PEF的诊断？ • 目前无明确的诊断标准 • HF-PEF的发病机制？ • 不清楚 • 厄贝沙坦的剂量不够大？ • 其他影响试验效力的因素：停药率高？试验起始ACEI类药物服用率高，ARBs显效余地小？

  29. ACCOMPLISH 研究 • ACCOMPLIS 研究(Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension)， 是第一个大型、随机、比较两种联合治疗方案对CVD发病率和病死率影响的临床试验。 • ACCOMPLIS研究将患者随机分组，初始即接受固定复方制剂联合治疗，目的是评估固定复方的ACEI/CCB联合是否比ACEI/利尿剂联合能显著降低高危患者CVD的发病率和病死率。 Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

  30. ACCOMPLISH－目标入组人群 年龄≥ 55 岁，不分性别和种族 SBP ≥ 160 mmHg 或目前正接受降压治疗 有心血管、肾脏或靶器官损害的证据 Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

  31. 主要终点: 复合心血管事件和死亡 独立事件： 心血管事件死亡 致死性和非致死性心肌梗死 致死性和非致死性卒中 不稳定性心绞痛住院 冠脉重建 猝死后复苏 次要终点： 复合心血管事件 由心血管事件，非致死性心梗，非致死性卒中引起的死亡 任何原因的死亡 充血性心衰住院 终点事件 Kenneth Jamerson, Michael A. Weber, George L. Bakris, et.al. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE. 2008; 359:2417–28

  32. ACCOMPLISH－试验设计 自由加药* 强制性滴定 贝那普利 40 mg+ 氨氯地平 10 贝那普利 40 mg+氨氯地平 5 mg 贝那普利 20 mg + 氨氯地平 5 mg 筛选 随机分组 贝那普利 20 mg + 氢氯噻嗪（HCTZ） 12.5 mg 贝那普利 40 mg + HCTZ 12.5 mg 贝那普利 40 mg + HCTZ 25 mg 滴定至血压 BP<140/90 mmHg; <130/80 mmHg（糖尿病或肾病患者） 自由加药* 14 天 第1天 1月 2月 3月 5年 *β阻滞剂; a阻滞剂;可乐定; (袢利尿剂). Kenneth Jamerson, Michael A. Weber, George L. Bakris, et.al. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE. 2008; 359:2417–28

  33. ACCOMPLISH－试验设计 • 符合入组条件的患者在最初2个月内要达到ACEI的最大剂量：即贝那普利/氨氯地平 40/5mg, 贝那普利/氢氯噻嗪40/12.5mg • 在最初3个月内，两组剂量可分别增至40/10mg，40/25mg，并允许增加其他种降压药以使血压达标 • 在最初3个月后，患者于第6个月时进行复查，此后的3到5年，每6个月随访一次。 Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

  34. 血压随时间变化曲线 贝那普利+氨氯地平组 贝那普利+氢氯噻嗪组 血压（mmHg） 收缩压 舒张压 时间（月份） Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

  35. 慢性肾病患者的血压下降曲线 贝那普利+氨氯地平组 贝那普利+氢氯噻嗪组 血压（mmHg） 时间（月份）

  36. ACCOMPLISH: 血压控制率高达-75% 90 75.4 72.4 80 70 60 控制率(%) 50 40 基线控制率 37.9 37.2 30 20 10 ACEI / HCTZ N=5471 ACEI / CCB N=5466 P<0.001（平均血压控制率，滴定后结果） 控制定义为血压<140/90 mmHg

  37. 安全性分析结果 N Engl J Med 2008;359:2417-28.

  38. 主要终点事件 1.0 2.0 0.5 贝那普利+氨氯地平组更好 贝那普利+氢氯噻嗪组更好

  39. 主要终点的Kaplan Meier分析 ACEI / HCTZ 650 ACEI / CCB 526 20% 累积事件率 p = 0.0002 第一个CV事件/死亡出现的时间 (天) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428

  40. 总结 共11,506名高危高血压患者初始接受了联合治疗 在平均随访35.7个月后， ACEI / CCB 联合优于ACEI / 利尿剂联合 CV 发病率/病死率减少20% (p=0.0002) CV硬终点(CV死亡、中风和心梗)减少 20% (p=0.007) 入组前，97.2%的患者接受降压治疗，且74.7%接受2种及2种以上降压药治疗 在平均随访30个月后： 总BP控制率从37%增加至75.4% 平均SBP从145mmHg降低到132 mmHg 50%的患者仅接受试验药物治疗

  41. ACCOMPLISH：结论 ACCOMPLISH研究： 证实以贝那普利为基础的联合治疗能显著提高血压控制率，为高血压患者降低心血管风险提供了新选择。 为贝那普利/CCB联合方案作为2，3期高血压和/或高危高血压患者的起始治疗提供有力的循证医学证据。

  42. ？ 循证医学证据如何指导临床实践

  43. ACEI vs ARB, 虽近犹远 • 如果ACEI和ARB同样都对RAS产生抑制, 则二者应该很容易相互替代使用 • 但由于结构上的细微差别，二者有着不同的药理作用！ • 那么, 两类药物在机制和作用上到底有何不同？应当如何区别使用呢？

  44. 药理作用机制的差异?

  45. ACEI 抑 制 抑 制 ACE ACE ACEI双系统保护作用: RAS/KKS 激肽原 血管紧张素原 激肽释放酶 肾素 缓激肽 Ang I 肽链 内切酶 Ang-(1-7) Ang II BK B2受体 AT(1-7)受体 AT1受体 AT2受体 AT3受体 AT4受体 无活性肽 血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF 无活性肽 血管舒张 抗增殖 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 血管舒张 抗增殖 凋亡 血管完整性 PAI-1 ？ Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.

  46. ACEI和ARB对RAS和KKS不同效应 ACEI ARB Renin Angiotensin II AT1 AT2 AT4 AT1-7受体 Bradykinin Epstein BJ, Gums JG.Ann Pharmacotherapy. 2005;39:470-480

  47. 1. ACEI抑制缓激肽降解曾被忽略 ACEI增强缓激肽 一氧化氮↑ 改善纤溶 缺血预适应 稳定易损斑块 缓激肽促使NO释放, 保护内皮功能; 此外,改善纤溶系统和缺血预适应,均有利于稳定易损斑块

  48. 2. ACEI抑制AT4受体, 降低PAI-1 血管紧张素原 激肽原 缓激肽 AI ╳ ACE ╳ AII 非活性肽 PAI-1 ╳ AT4 AT1 血管内皮细胞 血管平滑肌细胞 ╳ ACEI作用 ╳ ARB的作用

  49. ARB选择性阻滞AT1,而不能抑制AT4 ; 还因反馈性AII增加, 反而增强AT4 • ARB通过增强的AT4 ,可使PAI-1增高 • 而ACEI阻滞AII生成，抑制AT4 , 进而抑制PAI-1生成 ACEI和ARB在纤溶方面有重要差别。这些差别可能与我们认识到的二者对心肌梗死发生危险性的影响有关 Doughlas E. Vaughan,2002

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