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胃肠病的临床药物治疗

胃肠病的临床药物治疗. 浙江大学医学院邵逸夫医院 姒健敏. 常用胃肠药物的基本分类. 制酸药 粘膜保护药 抗 Hp 药和抗炎药 胃肠功能调节药 助消化药和微生态制剂. 制酸药的由来. 4000 年前 中国 婴儿尿和半流质提取物 以后 西方 珊瑚粉 牛奶 珍珠粉 石灰水 19 世纪早期 苏打 20 世纪早期 牛奶 + 苏打 (Sippy 饮食) 20世纪50年 抗酸药 20世纪80年 抑酸剂. 一 . 抗酸药（中和胃酸药）. 碱式铝镁盐为主 中和胃酸、使胃蛋白酶失活

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胃肠病的临床药物治疗

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  1. 胃肠病的临床药物治疗 • 浙江大学医学院邵逸夫医院 姒健敏

  2. 常用胃肠药物的基本分类 • 制酸药 • 粘膜保护药 • 抗Hp药和抗炎药 • 胃肠功能调节药 • 助消化药和微生态制剂

  3. 制酸药的由来 • 4000年前 中国 婴儿尿和半流质提取物 以后 西方 珊瑚粉 牛奶 珍珠粉 石灰水 • 19世纪早期 苏打 • 20世纪早期 牛奶+苏打 (Sippy 饮食) • 20世纪50年 抗酸药 • 20世纪80年 抑酸剂

  4. 一. 抗酸药（中和胃酸药） • 碱式铝镁盐为主 • 中和胃酸、使胃蛋白酶失活 • 作用高峰持续20分钟~2小时 • 多不吸收，但影响口服抗生素吸收 • 长期大剂量有高血铝、低血磷可能

  5. 抗酸药的临床分类 • 第一代抗酸药 单一碱 碳酸氢钠 碳酸钙 氧化镁 氢氧化铝 磷酸铝 • 第二代 抗酸药 复方碱 胃舒平 罗内 胃达喜

  6. 抗酸药的药理作用 • 中和胃酸,使胃蛋白酶失活 • 螯合阴离子 • 刺激EGF和bFGF分泌或集聚 • 提供微量元素

  7. 抗酸药可能发生的副作用 • 低胃酸性消化不良 • 腹胀噯气 • 便秘 • 腹泻 • 低磷骨痛 • 碱中毒.高血钙.高血铝 • 停药酸反跳

  8. 抗酸药的临床应用 • 胃酸相关性疾病治疗 溃疡病和急.慢性胃炎 反流病(DGR GER) 急性胃粘膜病变(AGML) • 功能性消化不良治疗 • 拮抗胃酸反跳时

  9. 抗酸药在溃疡和胃炎的使用 • 迅速缓解症状首选 • 白天二小时一次,加H2受体阻滞剂晚一次 • 溃疡病疗程4--6周 • 胃炎疗程至症状消失10天左右 • PPI制剂停药后,每餐后一次7--10天抗酸

  10. 抗酸药在反流性食管炎的使用 • 餐后一次粉碎干吞,加PPI制剂晚一次 • 烧心症状明显时既刻一次 • PPI制剂停药后的维持治疗

  11. 抗酸药在防止AGML使用 • 对高危病人每二小时或餐前一次5--7天 • 多数文献报道抗酸药疗效优于或等同于H2受体抑制剂

  12. 抗酸药在功能消化不良的使用 • 对溃疡型或对胃酸过于敏感的效好 • 有症状时服一次

  13. 常用抗酸药的优缺点 • 小苏打 作用快.强.短 胀气.碱中毒 • 碳酸钙 作用快.强.久 胀气.高钙血症 • 氧化镁 作用强.解痉.无胀.无硷血症,腹泻 • 氢氧化铝 凝胶保护作用 低磷骨痛.高铝 • 胃舒平 同上作用.制酸解痉,抑制胃排空 • 胃达喜 复和大分子.凝胶保护作用

  14. 二.胃酸分泌抑制剂 M1受体抑制剂 G受体抑制剂 • 抑制作用强而持久 • 缓解症状、促进溃疡愈合、疗效确切 • 有最大剂量饱和性、耐受性、停药反跳 H2受体抑制剂 H+泵抑制剂

  15. M1受体阻滞剂—哌吡氮平 （吡疡平、必舒胃） • 抑制胃酸和胃蛋白酶分泌 • 不影响粘液和碳酸氢盐分泌及平滑肌细胞运动 • 无全身阿托品样副反应

  16. G受体阻滞剂—丙谷胺(氯谷胺） • 与胃泌素结合使其失活后封闭G受体 • 结合胃蛋白酶使失活，结合粘蛋白覆盖溃疡面 • 主要用于溃疡病后期胃酸反跳

  17. H2受体阻滞剂 • 临床应用最广泛，抗溃疡疗效85% • 西米替丁（甲氰米呱、泰胃美） • 雷尼替丁（善胃得） • 法莫替丁（高舒达、信法丁、竣丁） • 尼扎替丁（爱希） • 罗沙替丁（哌芳替丁）

  18. G受体阻滞剂—丙谷胺 • 与胃泌素结合使其失活后封闭G受体 • 结合胃蛋白酶使失活，结合粘蛋白覆盖溃疡面 • 有胃容受性舒张和促胃窦排空作用 • 主要用于溃疡病后期及胃酸反跳

  19. H+泵阻滞剂 • 抑酸作用完全、持久 • 疗效明显、愈合期缩短一半 • 停药困难和反跳值得注意 • 奥美拉唑和埃索美拉唑 • 兰索拉唑 • 潘托拉唑 • 雷贝拉唑 • 坦托拉唑 • 伊利拉唑

  20. 三、胃粘膜保护剂－药理分类 • 胃肠激素类前列腺素及其衍生物 、EGF及生长因子 • 硫氢键类硫糖铝（胃溃宁、迪先） • 铋剂类CBS、果胶酸铋、复方铝酸铋 • 柱状细胞稳定剂替普瑞酮、麦滋林-S、伊索拉啶、 依卡倍特钠、吉法酯 • 其他 抗氧化剂 瑞巴派特 抗酸剂 铝碳酸镁 甘草提取物和锌 生胃酮、醋氨己酸锌/甘草锌 抗过敏药 色甘酸二钠、酮替酚 多巴胺促进剂 金刚烷胺、呋喃唑酮、溴隐停 丙谷胺

  21. 胃黏膜保护剂分类－胃内pH对粘膜保护的影响 不受胃内pH影响—柱状细胞稳定剂类 、胃肠激素和其他类 受胃内pH影响——巯氢键类、铋剂类 • 胃黏膜保护剂分类－粘膜保护作用的完全程度 完全粘膜保护作用－胃肠激素、巯氢键类、柱状细胞稳定剂 不完全粘膜保护作用－部分其他类

  22. 前列腺素类衍生物 • 代表药物：米索前列醇（Misoprostol）、恩前列素（enprostil）、利奥前列素（rioprostil）、阿巴前列素（arbaprostil） • 药理机制 • 增加胃粘液合成与分泌 • 促进HCO3－分泌 • 增加胃粘膜血流 • 抑制胃酸分泌 • 促进胃肠运动 • 药效评价和应用 NSAIDs相关性胃炎和消化性溃疡预防，GERD 急慢性胃炎和消化性溃疡治疗，疗效与西咪替丁近似

  23. 硫糖铝 • 有效成分： 蔗糖硫酸酯的碱式铝盐 • 药理机制： • 粘附于溃疡面的最佳pH为2~3，pH>4时，粘附作用减弱促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌 • 促进前列腺素合成 • 增加胃粘膜血流 • 促进生长因子的合成 • 临床应用和评价： 1967年M.Namekata首创 治疗消化性溃疡病效果确切，总体疗效与H2RA相似 临床治疗慢性胃炎效果评价不一 实验鼠萎缩性胃炎模型具有保护及逆转作用

  24. 硫糖铝对CAG模型的作用 组别 L1/L2 腺体数目 PCNA（um） EGF（ng/ml） 正常组　 5.38 ±0.57 31.86±2.61 123.29±5.22 0.61±0.28 模型组2.82 ±0.5525.25±3.41* 57.14±6.57* 2.24±0.83* 硫糖治疗 ４.78±0.17 30.38±2.62*△ 98.59±13.54*△ 6.11±2.01*△ 硫糖干预 5.26±0.48 32.43±2.57**△ 123.14±6.04**△ 3.32±0.53* 有促内源性EGF分泌 促胃上皮腺体增殖作用

  25. 铋剂 • 代表药物：胶体次枸橼酸铋，果胶酸铋钾，复方铝酸铋，枸橼酸铋雷尼替丁（RBC） • 药理特点： • 胶体铋在PH<5的酸性环境中对溃疡面的蛋白质起鳌合作用，以覆盖溃疡面，形成保护屏障 • 刺激胃粘液和碳酸氢盐分泌 • 刺激内源性前列腺素释放 • 改善胃粘膜血流 • 杀灭Hp • 临床应用和评价 胃十二指肠溃疡、慢性胃炎的治疗，合并Hp感染 胃内pH依赖，酸性环境发挥最佳疗效 PPIs加铋剂的四联治疗推荐为二线或补救Hp根除治疗 RBC兼具抑制胃酸、粘膜保护和抗Hp作用 RBC加两种抗生素治疗溃疡病愈合率与含PPI联合方案相似

  26. 慢性胃炎CBS治疗不同疗程组疗效分析（191例） 姒健敏等，浙江医学 1993； 15（6）：341

  27. 替普瑞酮 • 有效成分： 萜烯的衍生物 • 药理机制： 促进胃粘膜上皮糖蛋白合成 增加胃粘膜和粘液中糖蛋白的含量 增加胃粘膜疏水层的磷脂含量 增加局部内源性前列腺素，尤其是PGE2的合成 • 临床应用和评价： 联合PPI用于消化性溃疡病促进愈合并提高愈合质量 治疗各种胃粘膜炎性损伤疗效确切（Hp相关、NSAIDs药物相关、门脉高压性胃病、萎缩性胃炎等） 日本1249例胃溃疡替普瑞酮+H2RA（712例）和H2RA（537例），8周S2获得率前者31.5％，后者24.9%。 胡伏莲等替普瑞酮＋西米替丁治疗胃溃疡8周愈合率85.1％，高于西咪替丁 姒健敏等超声胃镜奥美拉唑＋替普瑞酮治疗6周S2期高质量溃疡愈合率可达44.4% • 增加胃粘膜血流 • 促进胃粘膜的再生 • 促进生长因子的合成

  28. 洛塞克组大鼠： 腺胃近小弯侧见一溃疡，大小为3.24cm×2.22cm，基底有浅白苔，局部色红。 溃疡面坏死组织少，可见新生腺体，溃疡底部可见肉芽组织，新生血管丰富

  29. 联合替普瑞酮治疗组大鼠： 腺胃黏膜近小弯 侧可见一溃疡痕，大小为2.76mm×1.92mm，溃疡较表浅，基底普遍色红，中间无明显白苔，周边黏膜无明显水肿。 溃疡面上均为新生黏膜覆盖，腺腔不规则扩张，间质水肿，黏 膜下层纤维肉芽组织增生，慢性炎性细胞浸润，毛细血管丰富。

  30. 一般治疗6周后的胃溃疡愈合率85%： 胃镜直视下为H2期溃疡,EUS显示溃疡愈合处黏膜下及肌层仍有低回声团 胃镜直视下为S1期溃疡，EUS显示溃疡愈合处黏膜下及肌层仍有低回声

  31. 一般治疗6周后的胃溃疡S2愈合率51% EUS显示高质量愈合率21.9%， 联合替普瑞酮治疗6周S2期高质量溃疡愈合率可达44.4% S2期愈合,溃疡底部已无明显低回声团块。

  32. 模型 正常 替普瑞酮 肠化

  33. 麦滋林-S • 有效成分： • L-谷氨酰胺是从卷心菜中分离出的氨基酸 • 水溶性薁是来自甘菊花的成分 • 药理机制： • 促进前列腺素合成 • 增加氨己糖胺、粘多糖和粘蛋白的生物合成 • 促进粘液分泌和上皮细胞增殖 • 临床应用 辅助治疗慢性胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡

  34. 吉法酯 • 有效成分： 金合欢乙酸香叶醇酯 • 药效学： • 促进前列腺素合成 • 直接作用于胃粘膜上皮细胞，加速细胞新陈代谢 • 临床应用和评价： 辅助治疗慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡 日本DU三期临床试验，123例吉法酯治疗的（2、4、6、8、10和12周）内镜愈合率分别为14.7％、33.0％、51.5％、66.7％、70.5％ Ishimori A, Arzneimittelforschung. 1986;36(6):980-3.

  35. 伊索拉啶 • 药理特点： • 增加胃粘膜上皮细胞内cAMP含量，强化粘膜上皮细胞的紧密联结 • 促进粘膜血流量 • 抑制中性粒细胞产生的自由基和氧化产物，降低磷脂酶的活性 Kyoi T. Life Sci 2004;76(1):71-83 • 临床应用和评价 • 辅助用于慢性胃炎、胃溃疡治疗 日本学者发现联合雷尼替丁和伊索拉啶4mg，QD 8周胃溃疡（30例）治愈率93.3％ 国产伊索拉啶治疗慢性胃炎152例，4mg，QD8周 胃镜改善率84.1％，症状改善率81.0％ 上海多中心 98例胃溃疡 伊索拉啶 4mg QD 8周，疼痛缓解率达91.1％，胃镜愈合率为62.4％

  36. 依卡倍特钠 • Ecabet sodium C20H27NaO5.H2O Dr Pearson (University of Newcastle Upon Tyne, England) 从传统中药松树中提取制成 • 药理作用 体外杀灭Hp,降低Hp定植力 抑制胃蛋白酶活性 胃黏膜保护功能 • 120例Hp+PU依卡倍特钠 1g 或 兰索拉唑 ＋阿莫西林 ＋ (EAC和LAC方案) 2周。ITT、PP溃疡治愈率，EAC方案分别为 85%和88%，LAC方案分别为85%和91% 随访时间(年) Ecabet + Ranitidine Ranitidine 5年复发 1.0 bid 75mg bid 75mg bid N=27 N=27 1 3.9 21.4 2 8.2 41.3 3 8.2 45.5 4 8.2 54.3 5 18.2 58.9 Shibata, K oai:pubmedcentral.gov:162730 FurukawaDigestion 2000;62:116-125 KusumotoAm J Physiol Gastrointest Liver Physiol September 30, 2004 Adachi K Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(8):1187-91 Talley N.J Expert opinion on pharmocotherapy 2002;3:1301-1311

  37. 瑞巴派特 • 药理机制： • 清除氧自由基 • 增加胃粘液量 • 增加前列腺素合成 • 增加胃粘膜血流量 • 药效评价和应用： 急性胃炎：抑制Hp感染，减少中性粒细胞浸润 消化性溃疡和慢性胃炎：粘膜保护作用，辅助治疗 60例Hp阳性胃溃疡 Ome， Ome ＋瑞巴派特和Ome＋阿莫西林三组， 3月后溃疡愈合率相近，含瑞巴派特组S2获得率较单用Ome提高， 疤痕部位中性粒细胞浸润减少，溃疡复发率下降

  38. 铝碳酸镁 • 药理作用 中和胃酸,使胃蛋白酶失活 螯合阴离子 刺激EGF和bFGF分泌或集聚 • 临床应用 胃酸相关性疾病治疗 溃疡病、急.慢性胃炎、反流病(DGR GER) 功能性消化不良治疗 拮抗胃酸反跳时

  39. 中药云母 • 成份： 分子结构式：KAl2 (Si,Al)O10(OH,F) 理化结构：天然层状矿物晶体，主含硅酸钾铝 • 药理作用： 层间结构静电位差，促进阳离子交换，易于吸附黏膜表面而迅速膨胀扩散和离子交换性等特殊的物理性质 分子间活性氧能促进氧交换，促进胃黏膜血流，黏膜营养 作用 促进氨基己糖、GAS和PGE2合成，促进内源EGF/EGFR表达 抑制癌基因C-erbB-2表达和抑癌基因p16的失活，降低bcl-2表达 促进细胞良性增殖有加强CAG胃黏膜屏障和腺体修复作用云母可以逆转CAG病理改变

  40. CAG大鼠云母治疗后胃腺体恢复 与模型对照组比，▲p<0.01 云母对大鼠慢性萎缩性胃炎的干预及治疗作用 王良静，陈淑洁，姒健敏. 中国药学杂志 2005；40（16）：1226-1230

  41. 云母研究相关论文 • 云母对大鼠慢性萎缩性胃炎干预及逆转治疗的机理探讨. 中国中药杂志 2004；29（7）：666-670 • 鼠慢性萎缩性胃炎胃黏膜形态特征和细胞增殖调控因子变化研究. 中华消化杂志 2004；24（8）：476-479. • 云母单体颗粒对萎缩性胃炎大鼠胃窦黏膜G、D细胞的变化及胃泌素、生长抑素的影响 中国中药杂志 2004；（6）：12 • 云母对胃黏膜保护作用机制研究. 中国中药杂志 2004；29（8）：781-785 • 云母对大鼠慢性萎缩性胃炎的干预及治疗作用的研究. 中国中药杂志 2004；29（3）：251-254 • 云母颗粒对萎缩性胃炎大鼠胃黏膜主、壁细胞保护作用的研究 中药新药与临床杂志 2004； • 对萎缩性胃炎辩证分型论治现状的分析与思考 医学与哲学2003；24（8）：45 • 云母治疗萎缩性胃炎的理论机制探析. 中国中医基础医学杂志 2003；9（11）：851-852 • 云母对鼠慢性萎缩性胃炎细胞增殖作用研究 中国药学杂志 2005 • 云母对实验性胃溃疡的作用研究 中国中药杂志 2005

  42. 临床常用胃黏膜保护剂作用的药理比较 黏液 碳酸氢盐分泌 胃黏膜血流 维持 维持 维持 前列腺素合成 细胞更新 维持 维持 维持 胃蛋白酶活性 抗炎作用 清除自由基 生长因子合成 作 用 施维舒 麦滋林 米索前列醇 硫糖铝 吉法脂 膜固思达

  43. 四、抗HP药物 • HP根治概念 • HP对抗生素的敏感性：青霉素/氨基甙类 四环类/头孢类/大 环内脂类/利福平类/硝基咪唑/呋喃类/喹诺酮类 • HP抗药：碘胺类、万古霉素

  44. 抗生素 • 克拉霉素（克拉仙） • 羟氨苄青霉素（阿莫仙） • 甲硝咪唑（灭滴灵）15~50%原发耐药 • 替硝唑 • 呋喃唑酮（痢特灵） • 瑞贝克、胃炎胶囊、胃炎干糖浆 HP的根除率

  45. 铋 剂 • CBS • RBC HP根除率

  46. Hp根除治疗方案 • 最理想的Hp根除方案 意向性分析(ITT) >95% • 根据ITT对治疗方案分为5级 • A级>95% • B级90% -94% • C级85% -89% • D级81% -84% • E级< 80% • ITT> 80% 的方案目前临床可以接受

  47. 2007年我国修改后的Hp根除指征 2007年Hp共识会(庐山)

  48. 我国Hp对抗生素耐药情况 • 甲硝唑的耐药率>70% • 克拉霉素的耐药率>20% • 阿莫西林的耐药率为2.7% 2005年-2006年 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组 资料

  49. Hp根除治疗补救方案 • 初治使用三联方案者，初治疗方案中的四联方案仍可作为补救治疗的首选方案 • 文献显示适当增加疗程可提高根除率，10天疗法优于7天，14天优于10天，可根据情况适当延长疗程 2007年幽门螺杆菌共识会（庐山）

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