第 2 章食品毒理学基础

第2章食品毒理学基础 Chapter 2 Food Toxicology Foundation

本章内容 • 2.1 毒性和毒性作用 • 2.2 剂量与剂量-反应关系 • 2.3 化学结构与毒性效应 • 2.4 联合作用 • 2.5 毒性参数和安全限值

本章学习目的与要求 • 理解：食品毒理学的基本概念和常用术语，如剂量、效应与反应、联合作用、毒性参数和安全限值等 • 掌握：食品毒理学的基础知识。

2.1 毒性和毒性作用 2.1.1 毒物（toxicants/poison） • 定义：一般认为，一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。 • 毒物可以是固体、液体和气体。 • 瑞士医师Paracelsus（1493～1541）指出：所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，只是剂量决定了它是毒物还是药物。

分类： （1）按其来源：分天然、合成和半合成；（2）按其用途和分布范围可分为：工业化学品、食品中的有毒物质、环境污染物、日用化学品、农用化学品、医用化学品、生物毒素、军事毒物；（3）按其毒性强弱分：剧毒、高毒、中毒、低毒、微毒。

基本特征： • 对机体不同水平的有害性，但具备有害性特征的并不是毒物，如单纯性粉尘； • 经过毒理学研究之后确定的； • 必须能够进入机体，与机体发生有害的相互作用。具备以上3点才能称为毒物。

靶器官(target organ) • 定义：外源化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择毒性(selective toxicity)，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官(target organ)。

效应 • 毒物发生效应取决于机体吸收后分布全身，最后在靶器官中达到一定剂量与该器官相互作用后，才出现毒性效应。常将这一过程划分为三个时相： • 接触相(exposure phase) • 毒物动力相(toxicologytic phase) • 毒效相(toxic effect phase) 可吸收的毒物吸收、分布代谢、排出毒物毒物存在的剂型和剂量出现活性物质的有效剂量靶器官中与受体相互作用毒物作用的三个时相

2.1.2 毒性(toxicity) • 定义：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。可简述为外源化学物在一定条件下损伤生物体的能力。 • 影响因素：剂量、接触途径、接触期限、速率和频率等。 • 接触途径：经口、经皮、经呼吸道等。 • 接触期限、速率和频率：

接触期限：毒理学研究中，常按给动物染毒的时间长短分为急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验。接触期限：毒理学研究中，常按给动物染毒的时间长短分为急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验。 • 急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒 • 亚急性毒性试验在1个月或短于1个月的重复染毒 • 亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒 • 慢性毒性试验在3个月以上的重复染毒

接触频率： • 对于具体外源化学物而言，接触间隔时间短于其生物半衰期时，进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒。反之则反

毒性作用 • 定义：也叫毒性反应，外源化学物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应。 • 有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用；苯可抑制造血功能，导致贫血；强酸、强碱可引起局部的皮肤粘膜的灼伤等

毒性作用分类： (1) 过敏反应(hypersensitivity)或变态反应(allergic reaction) (2) 特异体质反应(idiosyncratic reaction) (3) 速发与迟发性作用(immediate versus delayed toxicity) (4) 局部与全身作用(local versus systemic toxicity) (5) 可逆与不可逆作用(reversibleversus irreversibletoxic effect) (6) 功能、形态损伤作用

过敏性反应： 过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergic reaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。高敏感性不同于过敏性反应。 • 特异体质反应：特异体质反应(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。

速发或迟发性作用： • 速发性毒作用(immediate effect) 是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。 • 迟发性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。

局部与全身作用： • 局部毒性作用(local effect)是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。 • 全身毒性作用(systemic effect)是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。

可逆与不可逆作用： • 可逆作用(reversible effect)是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。 • 不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。

功能、形态损伤作用： • 功能损伤作用通常指靶器官或组织的可逆性异常改变。 • 形态损伤作用指的是肉眼和显微镜下所观察到的组织形态学异常改变，其中有许多改变通常是不可逆的，如坏死、肿瘤等。

2.1.3 损害作用与非损害作用 • 外源化学物在机体内可引起一定的生物学效应，其中包括损害作用和非损害作用。 • 损害作用是外来化合物毒性的具体表现。 • 损害作用具有以下特点： • 机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。 • 机体功能容量降低。 • 机体维持稳态的能力下降和机体对额外应激的代偿能力降低。 • 机体对其他某些环境因素不利影响和易感性增高。

损害作用与非损害作用 • 损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。

2.1.4 毒作用生物学标志 • 生物学标志(biomarker, biological marker)：是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。 • 生物学标志分为： • 接触生物学标志(biomarker of exposure） • 效应生物学标志(biomarker of effect) • 易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)

接触生物学标志(biomarker of exposure) • 是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，作为吸收剂量和靶剂量的指标，可提供有关化学物质暴露的信息。 • 包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。

体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。 • 生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。

效应生物学标志(biomarker of effect) • 指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。 • 包括反映早期生物效应(early biological effect)、结构和／或功能改变(altered structure／function) 及疾病(disease)三类标志物。

易感性生物学标志(biomarker of susceptibility) • 是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。 • 易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。

生物学标志 接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量健康效应生物学效应易感性标志从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系

2.2 剂量与剂量-反应关系 2.2.1 剂量(dose) • 定义：既可指机体接触化学物的量，或在实验中给予机体受试物的量，又可指化学毒物被吸收的量或在体液和靶器官中的量。 • 单位：通常以单位体重接触的外源化学物数量(mg/kg 体重)或环境中的浓度(mg/m3空气，mg/L 水)表示。

2.2.2 效应、反应和剂量-反应关系 • 效应(effect)/量反应：机体接触一定剂量化学物后引起的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，如毫克、单位等。 • 反应(response)/质反应：机体接触一定剂量化学物后，表现出某种生物学效应并达到一定强度的个体在群体(population)中所占的比例。一般以百分率或比值来表示。如死亡率、肿瘤发生率等。 • 剂量-反应关系(dose-response relationship)：随着外源化学物剂量的增加，对机体毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。

剂量-反应曲线的形式：以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。 • 1、直线 • 2、S形曲线 • 3、抛物线

A、B两外源化学物的LD50 相同，但其曲线斜率不同。A物质的曲线斜率小，需要有较大的剂量变化才能引起明显的死亡率改变；而B物质的曲线斜率大，相对小的剂量变化即可引起明显的死亡率改变。在较低剂量时，A物质的危险性较大，而在较高剂量时，B物质的危险性较大

2.3 化学结构与毒性效应 2.3.1 结构与毒性关系概述 • 各种外源化学物的毒性与其结构有关，同一类化合物，由于结构（包括取代基）不同，其毒性也有很大差异。

2.3.1.1 有机化合物与毒性的关系 • 官能团与毒性的关系 • 烃类、卤代烃类、醇酚和醚、醛酮和醌、羧酸和酯类、磺酸亚磺酸、砜和亚砜、硝基和亚硝基化合物、氨基化合物、偶氮化合物、羟基和巯基、有机磷化合物 • 电负性基团与毒性的关系 • 电负性基团多，可与机体中带正电荷的基团相互吸收，毒性大 • 亲电物与亲核物与毒性的关系 • 旋光异构与毒性的关系 • 动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性。

官能团与毒性的关系 • 烃类毒性：碳原子数↑，毒性↑；但当碳原子数超过7~9时，毒性反而↓。 • 直链>支链；成环>不成环；不饱和>饱和 • 芳烃毒性较强，但若苯环上带有侧链烷基，因侧链易氧化生成苯甲酸，故毒性较小。 • 卤素有强烈的吸电子效应，在化合物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增加，更容易与酶系统结合，使毒性增强。 • 醇类中，甲醇、丁醇、戊醇毒性较强，卤代醇毒性很强。 • 硝基化合物毒性很强，氨基化合物毒性大小为：伯胺、仲胺、叔胺。

2.3.1.2 无机化合物与毒性的关系 • 金属毒物 • 无机化合物的毒性与溶解度有关，难溶于水的金属单质及盐类毒性较低； • 金属的有机物比无机物易吸收，故毒性较大； • 同一金属低价态毒性高于高价态，但铬例外。 • 氧化还原剂和酸碱 • 活泼的化学物质毒性较大； • 强酸强碱离解度大，毒性大于弱酸弱碱。

2.3.1.3 毒物的理化性质与毒性效应 （1）脂水分配系数 • 定义：化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率。 • 脂水分配系数大：简单扩散，通过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统； • 脂水分配系数小：离子化基团，水溶性强，不容易通过生物膜，易随尿排出体外。

（2）电离度 • 即化合物的pka值， pka值不同的化合物在不同的pH环境中电离度不同，影响其跨膜转运； • 化合物在一定pH条件下呈现离子型的比例越高，易溶于水，难以吸收，易随尿排出。

（3）挥发度和蒸气压 • 常温下易挥发的化合物，易形成较大蒸气压，易于经呼吸道吸收； • 经皮吸收的液态化合物，挥发性大的较挥发性小、粘稠不易去除的危害性小。

（4）分散度 • 分散度越大颗粒越小，表面积越大，生物活性也越强 • 大于10μm的颗粒在上呼吸道被阻； • 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部； • 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出； • 小于0.1μm的颗粒易沉积于肺泡壁。

2.3.2 代表性化学物的化学结构与毒性关系 2.3.2.1 苯并(a)芘 • 简称B(a)P，又名3,4-苯并芘，分子式C20H12； • 无色至淡黄色、针状、晶体(纯品)；高熔点高沸点化合物； • 不溶于水，微溶于乙醇、甲醇，溶于苯、甲苯、二甲苯、氯仿、乙醚、丙酮等有机溶剂； • 碱性介质中稳定，酸性介质中不稳定；烟熏、烧烤易产生； • 一种高活性间接致癌物，而非直接致癌物，必须经细胞微粒体中的混合功能氧化酶激活才具有致癌性； • 具有致畸、致突变作用，还可损害中枢神经、血液等。

2.3.2.2 六六六和DDT （1）六六六/666 • 又叫六氯环己烷、六氯化苯，是环己烷每个碳原子上的一个氢原子被氯原子取代形成的饱和化合物。结构式因分子中含碳、氢、氯原子各6个，可以看作是苯的六个氯原子加成产物。 • 分子式C6H6Cl6，英文简称BHC（benzene hexachloride）。 • 白色晶体，有8种同分异构体。 • 对酸稳定，在碱性溶液中易分解，长期受潮或日晒会失效。 • 进入机体后主要蓄积于中枢神经和脂肪组织中，为神经及实质脏器毒物；在食物链中不易降解，易发生富集。 • α-六六六具有很高的致癌性，无明显的致突变性。

六六六的化学名称是1、2、3、4、5、6-六氯环己烷（六氯化苯），六六六的杀虫活性取决于其中γ-六六六的含量。六六六的化学名称是1、2、3、4、5、6-六氯环己烷（六氯化苯），六六六的杀虫活性取决于其中γ-六六六的含量。

（2） DDT • 又叫滴滴涕，化学名为双对氯苯基三氯乙烷(Dichlorodiphenyltrichloroethane)； • 化学式(ClC6H4)2CH(CCl3)，有多种同分异构体。 • 白色晶体，不溶于水，溶于煤油，可制成乳剂，是有效的杀虫剂。 • 对酸稳定，在环境中非常难降解，并可在动物脂肪内蓄积，从70年代后滴滴涕逐渐被世界各国明令禁止生产和使用。 • DDT一般毒性与六六六相同，属神经及实质脏器毒物，对人和大多数其它生物体具有中等强度的急性毒性。它能经皮肤吸收，是接触中毒的典型代表。

2.3.2.3 苏丹红 • “苏丹红”是一类化合物，包括黄、橙、红、蓝、紫、绿、棕、黑等色谱。易溶于醇和酯，极易溶于油脂。由于能使溶剂着色，又称溶剂染料或油溶性染料。 • 苏丹红有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ号四种，均属偶氮类染料。 • 经毒理学研究表明，这种偶氮结构的性质决定了它具有致癌性和致突变性，对人体的肝肾器官具有明显的毒性作用，在我国禁止使用于食品中。

苏丹红Ⅰ 号：1-苯基偶氮-2-萘酚：C16H12N2O • 苏丹红Ⅱ 号：1-[(2,4-二甲基苯)偶氮]-2-萘酚 • 苏丹红Ⅲ 号：1-[4-(苯基偶氮)苯基]偶氮-2-萘酚 • 苏丹红Ⅳ 号：1-2-甲基-4-[(2-甲基苯)偶氮]苯基偶氮-2-萘酚苏丹红I号

2.4 联合作用 • 意义：在现实生活与环境中，人体所暴露的多种化学物之间的联合作用会影响或决定联合暴露对机体所产生的最终毒性。 • 定义：一种外源化学物对机体的毒性作用，可以由于同时或先后接触另一种外源化学物使其所表型的联合毒性比任一单一的外源化学物的毒性增强或减弱，毒理学将两种或两种以上的外源化学物对机体的交互作用称为联合毒作用(joint action)。

2.4 联合作用 2.4.1 联合毒作用分类：（1）非交互作用 • 相加作用(additional joint action)：两种或两种以上毒物作用的靶器官相同，对机体产生的毒性效应等于各毒物单独效应之和，1+1=2（剂量相加作用） • 独立作用(independent joint action)：各自毒作用的受体、部位、靶器官不同，不互相干扰，各自表现毒性效应（效应/反应相加作用）

2.4 联合作用 2.4.1 联合毒作用分类：（1）交互作用 • 协同作用(synergistic joint action) ：1+1>2 • 拮抗作用(antagonistic joint action)：1+1<2 • 增强作用(potentiation joint action)：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时暴露时使其毒性效应增强。

例如： • 多氯联苯(PCBs)与苯并(a)芘(BaP)作为两种重要的污染物，因其在环境中广泛存在并可对人体造成包括致癌、致突变在内的多种有害效应而备受关注。现有的研究证实，PCBs在体内可有效的促进BaP的代谢活化，诱导后者转化生成其终致癌物，从而在联合作用时显著增强BaP的遗传毒性效应。

2.4.2 联合作用的评价 1. 联合作用系数法：利用Finney毒性相加公式

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