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新农药研发的进展与趋势

张立新，英国利兹大学博士毕业，中化集团高级专家，现任沈阳化工研究院有限公司副总工程师。 长期从事有机和新药合成，横跨新农药研发和新医药研发领域，具有丰富的主持研发设计和项目管理经验。他主持发明了烯肟菌酯 (SYP-Z071) 、啶菌噁唑 (SYP-Z048) 和烯肟菌胺 (SYP-1620) ， akt 激酶抑制剂抗肿瘤候选药物 ALM301 。. 新农药研发的进展与趋势. 张立新. 沈阳化工研究院有限公司 2013.03.06. 主要内容. 新药研发现状 新药研发的变化趋势 新药研发方法的变迁. 农药研发的意义和必要性. 小而分散. 缺少独特之处. 人口需要.

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新农药研发的进展与趋势

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  1. 张立新，英国利兹大学博士毕业，中化集团高级专家，现任沈阳化工研究院有限公司副总工程师。 长期从事有机和新药合成，横跨新农药研发和新医药研发领域，具有丰富的主持研发设计和项目管理经验。他主持发明了烯肟菌酯(SYP-Z071)、啶菌噁唑(SYP-Z048)和烯肟菌胺(SYP-1620)，akt激酶抑制剂抗肿瘤候选药物ALM301。

  2. 新农药研发的进展与趋势 张立新 沈阳化工研究院有限公司 2013.03.06

  3. 主要内容 • 新药研发现状 • 新药研发的变化趋势 • 新药研发方法的变迁

  4. 农药研发的意义和必要性 小而分散 缺少独特之处 人口需要 农业 企业

  5. 农药产业的市场状况 世界农业用化学农药销售额 抗性、对非靶标生物的危害,使得具有全新结构或全新作用机制的农药品种成为了各大公司研究的重点

  6. 新农药创制研究与开发费用 登记阶段 开发阶段 研发阶段 1995 2000 2005 创制一个新农药的研究费用大约为8500万美元，占研究开发总费用(2.56亿美元）的三分之一。

  7. 农化企业研发支出 11年 总计23.28亿美元 12年 总计29.43亿美元

  8. 研发周期-氟虫酰胺的发现 1989 1993 1998 2007 除草活性报道 发现先导 发现氟虫酰胺 上市

  9. 农药品种上市的数量及变化趋势 1998~2013年获得ISO通用名的数量及变化趋势 受到农药的抗性、环保要求提高以及原料成本上涨的影响，最近十余年投入市场的新农药品种数量的总趋势是减少的。

  10. 创新品种的分布情况 已商品化 正在开发 1997~2012年世界农药各大公司正在开发及已经商品化的品种数量

  11. 研发模式 • 全新结构创新结合ME-TOO • 公司之间的快速跟踪普遍现象 • 大公司具有资源市场开发推广优势 • 一些中小公司以全新结构为主 • 后期市场推广 • 与大公司合作

  12. 中国新农药创制现期形势 国内农药创新发展迅速，新药创制有了长足的发展（十几年来已有三十多新药品种），但与国外公司相比差距很大（尚无年销售过亿元人民币或进入国际市场的新药） 经验不足（包括选题，研发流程，阶段评估） 部分创制新药起点低，技术含量低 缺乏有创新经验的技术带头人

  13. 回顾历史 甲氧基丙烯酸酯类 嘧菌酯(19) 31.71亿美元(2011) 磺酰脲类除草剂 氯磺隆(39) 23.74亿美元(2011) Triflumezopyrim Oxathiapiprolin Fluxapyroxade 2013 1996 1982 ？ 商品化时间 2007 1991 1973 三唑类杀菌剂 三唑酮(34) 27.63亿美元(2011) 新烟碱类 吡虫啉(11) 29.34亿美元(2011) 鱼尼丁类 氟虫酰胺(5) 8.25亿美元(2011时 只有两个品种开始销售) 农药的施用剂量已经从60年代的平均1 Kg/ha降低到当前的平均10 g/ha 全新结构革命性的更新换代 日本公司的作用

  14. 农药创新与医药研发 • 农药创新与医药研发的技术交叉 • 合成/测试技术互相借鉴 • 共用设计/合成/测试/分析循环（DSTA cycle） • 从利平斯基规则(bioavailability)到农化五规则 • 多晶型研究 • 长残效期 • 高性价比

  15. 技术指标要求的变化 毒性 • 抗性 • 成本 • 新MOA • 安全性 安全/选择性区间 活性 活性提高，用量减小

  16. 合成（生产）技术的变化 • 有机合成技术进步 • 平行合成/自动合成/自动纯化 • 杂环合成/还原氨化/酰胺化/格氏试剂/醚化 • 催化反应金属催化/有机小分子催化 • 碳碳交叉偶联反应-Suzuki/Heck/Negishi/Stille • 手性合成 • 成本

  17. 研发技术（手段）的变化 • 传统上是Chemistry first • 分子结构变得复杂多变 • 基于结构 • 基于片段 • 检测方法的进步，从植物本身到分子水平 • 仪器工具的快速发展NMR/UPLC/MS • Idea的来源成了瓶颈 活性 分子量

  18. 剂型技术（手段）的变化 • 规模化/机械化/自动化要求 • 更方便专业化的剂型 • 多重功能

  19. 登记要求的变化

  20. 生物技术（手段）的发展变化 • 生物技术 • 转基因作物 • 生物农药 • 公众的偏好 • 特点，接近收获期使用 • 缺点，防止谱窄 • 与化学防治共存，互相补充

  21. 新药创新的研究方法

  22. 药物和受体 药物和受体的结合方式：氢键，离子键，Pi叠加等 氢键供体 氢键受体 芳环（疏水基团） 正负离子基团，

  23. 计算机辅助设计 在研发伊始和研发过程中使用计算机辅助设计可以起到指导作用 包括基于配体（靶标未知）和基于结构（靶标已知）药物设计 药物设计软件举例： FieldAlign/Stere LigandScout Discovery Studio Schrodinger MOE

  24. 药效团理论 很多药物（特别是农药）靶标（受体或酶）的三维结构尚不清楚 但可以通过分析化合物分子的三维特征了解药物与受体的作用点与方式 药效团（Pharmacophore）是分子中的一组能够识别受体，并能形成分子生物活性的结构特征包括氢键供体，氢键受体、（部分）正负离子基团，芳环中心，疏水基团和亲水基团等，在CADD中以不同颜色的区域来描述

  25. 药效团理论在药物设计的应用 药效团的确定 基于受体的结构信息，分析受体与药物分子间的相互作用以推断药效团结构； 在受体结构未知或作用机制尚不明确时，对（一系列）化合物通过构象分析、分子叠合等方法进行归纳得到对化合物活性起关键作用的基团信息 药效团可以用来判断一个分子是否具有某一类的药效特征 保留药效团结构对结构复杂的分子进行简化有可能依然保持生物活性。 用药效团模型对数据库进行虚拟筛选，得到的Hits化合物进行活性试验筛选来发现先导化合物是当前CADD的重要应用之一

  26. 虚拟筛选 化合物数据库 模拟搜寻 分子对接 CADD 基于结构 药效团模型 基于配体 生物测试 进一步筛选研究

  27. 基于配体的药物设计—骨架跃迁 如有可能首先判断具有活性的化合物结合构象 在保持结合构象基团的前提下，其中心部分用新的骨架进行替换 通过骨架跃迁可以改善化合物的理化性质 通过骨架跃迁可以有效避开现有专利

  28. 骨架跃迁 罗非昔布Rofecoxib （默克） 伐地昔布Valdecoxib （辉瑞） • 如何区分化合物为不同骨架 • 可以简便的定义为采用不同的合成路线合成的化合物称之为不同骨架化合物 • CADD: Recore/MOE/Schrodinger/DS

  29. 骨架跃迁 • 骨架跃迁既可以通过合理设计也可以借助CADD • 确定要替换的部位 • 对化合物库进行筛选 • 给出结果 SYP-Z048

  30. 基于片段的药物设计（FBDD） • 基于片段药物设计原理: • 筛选为数不多的小分子量“片段”以期寻找出不需较高活性的片段 • 融合，成长或连接这些有活性的片段成为高活性的先导化合物 • 已成为新一代制药行业发现新颖先导化合物的有力技术 • 尚未见文献报导在农药创制中的应用 • 小分子‘片段’一般只有比较低的活性，如何设计试验和选取靶点是关键

  31. 什么是“片段” • 定义会有所不同但总的来说: • 三规则： • 分子量MWt ≤300, 油水分配系数clogP ≤3, 氢键供体HBD ≤3 • 与HTS高通量筛选（Lipinski 五规则）相比获得有活性片段的几率大大增加 • HTS FBLD 理论上成药区间 （MW<500) 1060分子 理论上片段区间 （MW<160) 107分子 HTS 化合物库 108分子 片段 化合物库 103分子 1052分之一 104分之一

  32. 类药性-利平斯基五规则 • 总结大量药物分子得出的经验规则 • 利平斯基五规则： • 分子量 < 500 • LogP < 5 • < 5 个氢键供体 (NH与OH的总和) • < 10 个氢键受体 (N与O的总和) • Veber加了另外一条规则： • < 10 个自由旋转的键 • 不符合规则会造成吸收不好和生物利用度低 (针对口服药物)

  33. 类农药性-农化五规则 • 分子的物理性质影响了化合物的渗透性和传导能力，也影响其残留和代谢 • 农药所需要的理化性质因作用对象和使用方式(例如土壤处理或叶面喷施）和病害的位置的不同而有不一样的要求 • 未满足所需的理化性质会影响开发的新药从实验室向田间的转化 • 有目的改变结构可以得到 • 具有优良物理性质的化合物 • 影响物理性质的因素包括分 • 子量，亲酯性，氢键供体数 • 量，氢键受体数量，自由旋 • 转键数量。

  34. 类农药性-农化五规则 • 农药对化合物理化性质的要求与医药的不同 • 平均分子量较小 • 较少的氢键供体 • 多样化 C. Tice, Pest. Sci. 2000

  35. 亲脂性（LogP）在农药上的影响 • 同类化合物即使具有相同的药效，由于化合物理化性质特别是亲脂性的不同，其影响会导致 • 在动植物体吸收分布传导的不同，从而可以用不同的使用方式作用在不同的病虫害对象 • 植物体内传导/向上/向下 • 土壤中吸收 • 叶面吸收 • 靶标对象的吸收蓄积 • 非靶标对象的吸收蓄积 • 环境代谢和降解 • 例： 苯氧菌胺 LogP 2.9 叶面吸收很好 • 醚菌酯 LogP 4.1 叶面吸收少 • 肟菌酯 LogP 4.6 叶面吸收很少

  36. 实验室设备 常规实验室设备外，下列仪器可提高合成效率 UPLC/MS 超高压色质联用分析系统 自动柱色谱分离系统 微波反应器 色质联用制备色谱

  37. 数据库

  38. 小结

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