Download
1 / 42
420 likes | 582 Views
PROSZTAGLANDIN KÉMIA. DR. KARDOS ZSUZSANNA PROSZTAGLANDIN ÜZLETÁG. TARTALOM. Egy kis ismétlés Mik is azok a prostaglandinok? PG Fejlesztés felépítése, feladatai Egy oldószerváltás következményei (PGE 1 ) „HSE” fejlesztés Egy korai intermedier megszelídítése(BP-3) Robusztosság javítása.
E N D
PROSZTAGLANDIN KÉMIA DR. KARDOS ZSUZSANNA PROSZTAGLANDIN ÜZLETÁG 2010.
TARTALOM • Egy kis ismétlés • Mik is azok a prostaglandinok? • PG Fejlesztés felépítése, feladatai • Egy oldószerváltás következményei (PGE1) • „HSE” fejlesztés • Egy korai intermedier megszelídítése(BP-3) • Robusztosság javítása
Glaucoma PROSTAGLANDIN GYÓGYSZEREK Szülés megindítás Értágítás Fekély PAH
Sztereokémia_bonyolult szintézis • Természetes prosztaglandinok sztereo kontrollált enzimreakciókban keletkeznek • 5 megfelelő aszimmetria centrum szükséges a hatás eléréséhez
PG FEJLESZTÉS Vajda Ervin Üzletág igazgató Kardos Zsuzsanna Fejlesztés vezető Havasi Gábor Kémiai fejlesztés vezető Hortobágyi Irén Analitikai fejlesztés vezető Lászlófi István Termelés támogatás vezető • „Híd”: Fejlesztés Termelés • Méretnövelések • Kivizsgálások • Kisvolumenű gyártások • Dokumentumok • Gyártási • Validálási • Transzfer • Termékpaletta bővítése • Új generikusok, jó időben! • Technológiák karbantarása • HSE, minőség, termelés • Szolgáltatás • Standard-ek • Kivizsgálások • Hatósági válaszok • Analitikai módszer fejlesztés • Hatóanyag, intermedier • Specifikációk, módszerek aktu. • „State of art” • Szolgáltatás • Standard-ek kezelése • Stabilitás vizsgálatok • Hatósági beadványok 8
PG HATÓANYAGOK SZINTÉZISE Prosztaciklin Na
ALPROSTADIL_PGE1 • Egy oldószerváltás következményei (PGE1) • „HSE” fejlesztés
HOGYAN LESZ a PGE2-ből PGE1 ? WO 9722581 k1= főreakció sebességi állandó, k2= mellékreakció sebességi állandó
DIKLÓR-ETÁN_Jó választás ? • Minőségi követelmények folyamatosan szigorodnak • Oldószermaradékok határértéke: ICH szabályozás (Q3C)
OLDÓSZERCSERE_Előírások • ICH Q7 • BACPAC I – a kiindulási anyagok és intermedierek nem változnak
OLDÓSZERCSERE_Feladatok • Fejlesztési feladatok • Meg kell határozni • Kritikus műveletek, műveleti paraméterek és szennyezők • Igazolni kell a termék azonos minőségét • Szennyezővándorlás • Rokon-és szervetlen szennyezők, oldószermaradékok • Validálási feladatok- 3 konszekutív sarzs • Reprodukálható eljárás, termelés és minőség igazolása • Törzskönyvezési feladatok • Változás leírása • Az új oldószer minőségi paramétereinek meghatározása • Szennyezésprofil értékelése és összehasonlítása • Változás bejelentése (függ az ekvivalencia igazolás helyétől)
„Open part” HATÓSÁGI BEADVÁNY_DMF
HATÓSÁGI BEADVÁNY_DMF „Closed part”
DH-PGE1 SZINTÉZIS VÁZLAT_1 Katalitikus hidrogénezés Oldószer, bázis, katalizátor
SZINTÉZISVÁZLAT_2 Oxidáció THP hasítás Kristályosítás_1 = Aceton:hexán Kristályosítás_2 = Etanol-víz
KEZDŐDHETNEK A KÍSÉRLETEK Sarzsméret: 0,2 g, 1,5 g, 4,0 g
EKVIVALENCIA VIZSGÁLATOK • 3x25 g-os kísérlet a módosított technológiával • Oldószermaradék mérés (GC-HS) intermedierenként • THP2PGF1alfa, Nyers PGE1, PGE1ny kr, PGE1 kr, PGE1 2xkr • Rokon szennyezők mérése (HPLC) • Nyers PGE1, PGE1ny kr, PGE1 kr, PGE1 2xkr
SZENNYEZÉSPROFIL_Rokonszennyezők Üzem = 6 módosítás előtti üzemi sarzs átlaga
SZENNYEZÉSPROFIL_HPLC kromatogram Oszlop: Spherisorb ODS2 Eluens: MeOH:AcCN:KH2PO4
TOVÁBBI FELADATOK • 3 üzemi méretű validálási sarzs gyártása • Gyártási dokumentumok 3 intermedier • GyU, GYEL, anyag és készülékhasználat, biztonságtachnika • Validálási protokoll és jelentés • Stabilitási protokoll és jelentés • Hatósági beadvány módosítása
BERAPROST Na • Egy korai intermedier megszelídítése(BP-3) • Robusztosság javítása Wolf Emil Díj. 2009.
SZINTÉZIS VÁZLAT_Beraprost Na „UPSTREAM” „DOWNSTREAM”
BP-3 TECHNOLÓGIA_Optimalizálás MODDE 8.0
EREDMÉNYEK KITERMELÉS VÁLTOZÁSA
