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Cuestión nº4

Cuestión nº4. ¿Debería realizarse una profilaxis antitrombótica en todos los pacientes con una neoplasia? ¿En qué neoplasias? ¿Por cuánto tiempo?. Introduction.

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Cuestión nº4

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Presentation Transcript

  1. Cuestión nº4 • ¿Debería realizarse una profilaxis antitrombótica en todos los pacientes con una neoplasia? • ¿En qué neoplasias? • ¿Por cuánto tiempo?

  2. Introduction • Hasta 2008 múltiples estudios randomizados con antivitaminas K y heparinas habían analizado el papel de la tromboprofilaxis ambulatoria con resultados inconsistentes: • Estudio TOPIC 1 y 2 • LevineLancet 1994 • Estudio PRODIGE • Estudio FAMOUS • Sideras Mayo ClinProc 2006 • Estudio SCLC • Estudio MALT • En gran medida originados por la heterogenicidad de las poblaciones estudiadas y los tratamientos empleados (duración, fármacos, dosis, etc.) • Desde 2009, 4 EC randomizados y dos metaanálisis han modificado significativamente la indicación tromoboprofilaxis ambulatoria de pacientes con cáncer en tratamiento con quimioterapia

  3. Estudio PROTECHTAgnelli Lancet’09 Objetivo primario Eventos tromboembólicos sintomáticos arteriales o venosos • Pulmón • Mama • Páncreas • CCR • Gástrico • Ovario • CyC PLACEBO (n=779) R • MTX o L-A • En combinación con QT • Hasta 4 meses de duración • Heterogenicidad poblacional • Diferencia de riesgo (n=387) NADROPARINA • Objetivos Secundarios • Supervivencia a 12 meses • Eventos asintomáticos • Respuesta a QT • Catéteres centrales-trombosis • TV superficial miembros inferiores Placebo Nadroparina 3.800 UI 1 inyección sc/24h

  4. Estudio PROTECHTAgnelli Lancet’09 ResultadosNadroparina 2,0% vs Placebo 3,9% p=0,02 Sangrados mayoresNadroparina 0,7% vs Placebo 0% p=0,18 Sangrados menoresNadroparina 7,4% vs Placebo 7,9% p=NS Agnelli.Lancet Oncology 2009

  5. RANDOMIZA T I O N Gemcitabine + Dalteparin 1:1 Gemcitabine FRAGEM Study Design Investigator-initiated open label randomized phase IIb Eligibility Criteria: Inoperable Advanced Pancreatic Cancer Metastatic Pancreatic Cancer Stratification factors PS (90-100 vs 60-80) Metastatic vs Locally Advanced Primary endpoint : Reduction of all-type VTE Secondary endpoints: Toxicity, effect on EDB,TTTF,OS. Dose-Schedule: Dalteparin 12 weeks sc od 200 IU/kg week 1-4 and 150 IU/kg week 5-12 (CLOT investigator’s WAD) Gemcitabine 1000 mg/m2 weekly (Burris schedule)

  6. VTE Risk Reduction in FRAGEM Maraveyas EJC’11

  7. VTE profile

  8. Adverse Events • Haemorrhagic Event (ISTH Grade 3) • Dalteparin –Gemcitabine 2/60 (3.2%) • Gastrointestnal bleeding needing transfusion x2 • Gemcitabine 2/63 (3%) • Gastrointestnal bleeding needing transfusion x1 • Hemoptysis hemoglobin drop > 2gr transfused x1 • Haemorrhagic Event (ISTH Grade 1-2) • Dalteparin –Gemcitabine 5/60 (8%) • Skin bruising x4 • Sputum ‘flecking’ x1 • Gemcitabine 2/63 (3%) • X1 Melena • X1 hemoptysis

  9. CONKO-004: Estudio prospectivo, randomizado de tratamiento simultáneo de cáncer pancreático con enoxaparina y quimioterapia Racional • Alto riesgo de ETV en pacientes con cáncer de páncreas avanzado en tratamiento con quimioterapia. • Posible papel de la HBPM en el control del cáncer y la mejora de la supervivencia. Diseño: estudio prospectivo randomizado Objetivo primario: reducción de ETV en los 3 primeros meses. Objetivos secundarios: ETV en los 6, 9 y 12 meses; sangrado mayor; tiempo de progresión (TTP) y supervivencia (OS); • Resultados: 312 pacientes reclutados. • Análisis ITT: reducción significativa de ETV a los 3 meses (9,87% vs 1,25%) y a los 12 meses (15,3% vs 5%) • Tratamiento bien tolerado sin diferencias significativas en sangrado mayor. • No diferencia en el TTP o la supervivencia.

  10. LBA9094 The ultra-low-molecular-weight heparin (ULMWH) semuloparin for prevention of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients receiving chemotherapy: SAVE-ONCO study Giancarlo Agnelli, University of Perugia, Perugia, Italy; Daniel George, Duke University Medical Center, Durham, USA; William Fisher, Department of Orthopedic Surgery, McGill University Health Centre, Montreal, Canada; Ajay Kakkar, Thrombosis Research Institute and University College London, London, UK; Michael R. Lassen, Hørsholm Hospital, Hørsholm, Denmark; Patrick Mismetti, Clinical Pharmacology Unit, University Jean Monnet, Saint-Etienne, France; Patrick Mouret, Klinikum Frankfurt, Höchst, Germany; UmeshChaudhari, sanofi-aventis, Bridgewater, NJ, USA; Alexander G.G. Turpie, McMaster University, Hamilton, Canada; on behalf of the SAVE-ONCO Investigators

  11. Study design Multinational, randomized, double-blind, parallel-group study Post-treatment follow-up Standard of care chemotherapy Placebo sc once daily N = 3200 1:1 Randomization Stratified by: - Cancer type - Cancer stage - Geographical location Standard of care chemotherapy Semuloparin 20mg sc once daily End of treatment End of treatment + 1 month Treatment Duration: Patients were treated for the length of chemotherapy If chemotherapy changed prior to 3 months, patients were allowed to continue semuloparin or placebo treatment If chemotherapy changed or stopped after 3 months then semuloparin or placebo treatment was discontinued clinicaltrials.gov: NCT00694382

  12. Primary efficacy endpointComposite of symptomatic DVT and any PE Placebo : 3.4% (55/1604) Semuloparin 1.2% (20/1608) HR : 0.36 [0.21 – 0.60]; p < 0.0001 5.0% Placebo 4.0% RR 64% 3.0% Cumulative incidence (%) 2.0% Semuloparin 1.0% 0.0% 0 1 2 3 4 5 6 7 Time (Months) Number at Risk Placebo 1604 1375 1212 985 689 403 201 92 Semuloparin 1608 1410 1227 986 681 384 197 77 HR = hazard ratio

  13. SAVE-ONCO NEJM’12 VTE 1.2% Semuloparin vs 3.4% Placebo, HR 0,36 95%CI 0.21-0.60;p<0.001 Agnelli G, NEJM 2012

  14. Components of the primary efficacy endpoint Placebo Semuloparin OR 0.32 [0.15–0.62] OR 0.41 [0.19–0.85] 2.1 OR 0.20 [0.05–0.63] 1.5 OR 0.77 [0.27–2.13] 0.9 0.7 0.6 0.6 0.4 0.2 34/1604 10/1608 15/1604 3/1608 24/1604 9/1604 7/1608 VTE-related death Symptomatic DVT Any PE Non-fatal PE OR = odds ratio [95% CI]

  15. SAVE-ONCO NEJM’12SEGURIDAD Agnelli G, NEJM 2012

  16. SAVE-ONCO placebo arm Placebo = 3.4% No Prophylaxis Slope as sharp as THA and higher cumulative incidence 3.0% TKR = 2.3% 2.0% THA = 1.7% Cumulative incidence (%) Semuloparin = 1.2% 1.0% 0.0% Day 0 D30 D120 D60 D90 Warwick D et al. J Bone Joint Surg Br. 2007;89(6):799-807. Agnelli G et al. J Clin Onc 2011; ASCO Annual Meeting Proceedings: LBA9014

  17. Estudios Randomizados y Análisis Conjunto

  18. Estudios Randomizados y Análisis Conjunto

  19. RECOMENDACIONES GUÍAS CLÍNICAS

  20. Cancer diagnosis and Venous Thromboembolism (VTE) 53.5 50 40 30 Adjusted odds ratio 20 14.3 10 3.6 2.6 1.1 0 70% - 6 primerosmeses > 15 years 1 to 3 years 5 to 10 years 3 to 12 months 0 to 3 months Khorana et al. Cancer 2012 Time since cancer diagnosis Silver In: The Hematologist - modified from Blom et. al. JAMA 2005;293:715

  21. CUARTA PREGUNTA • ¿ Debería realizarse una profilaxis antitrombótica en todos los pacientes con una neoplasia? - No de forma indiscriminada, es importante estratificar el riesgo • ¿En qué neoplasias? • En neoplasias con alto riesgo de ETV y bajo riesgo de sangrado. • ¿Por cuánto tiempo? • La duración de la profilaxis no se ha establecido. El mayor riesgo de padecer un evento tromboembólico venoso es mayor en los 3-6 primeros meses.

  22. Casos ClínicosPropuesta Para la Discusión • Varón de 60 años con diagnóstico de adenocarcinoma de páncreas estadio IV en tratamiento con quimioterapia y bajo riesgo de sangrado • Mujer de 55 años sin factores de riesgo de ETV diagnosticada de cáncer de mama hormonodependiente tratada con cirugía radical alcanzando remisión completa pendiente de iniciar hormonoterapia adyuvante con tamoxifeno/letrozol secuencial, bajo riesgo de sangrado • Mujer de 65 años con bajo riesgo de sangrado diagnosticada de adenocarcinoma de colon estadio IV en tratamiento con quimioterapia FOLFOX-4 + bevacizumab, score de Khorana=0 • Varón de 70 años de edad diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón estadio III en tratamiento con QT-RT con moderado riesgo de sangrado y score de Khorana=4

  23. Cuestión nº5 • ¿Qué relevancia clínica y terapéutica hay que dar al hallazgo de trombosis incidentales? • Ante el hallazgo de una trombosis incidental en un paciente en tratamiento con fármacos antiangiogénicos, ¿debemos modificar la conducta terapéutica?

  24. VTE associated with poor outcomeStage&Different Cancers Lyman, Cancer 2011

  25. TEP incidental en paciente con cáncer en tratamiento con QT • No existe ningún ensayo clínico randomizado/fase III que valore el tratamiento de esta complicación. Pronóstico incierto • Las guías clínicas, con la limitada información existente, recomiendan: • SEOM’2011: anticoagulación rutinaria • ACCP’12: “In patients who are incidentally found to have asymptomatic PE, we suggest the same initial and long-term anticoagulation as for comparable patients with symptomatic PE (Grade 2B)”. • However, some authors argued that a similar outcome may be achieved without anticoagulation; randomized trials would need to establish that less aggressive anticoagulant therapy is superior to standard anticoagulant therapy before the former could be recommended (Engelke, Radiology 2006)

  26. TEP INCIDENTAL 2013 COMPARACIÓN INCIDENTAL vs SINTOMÁTICO Estudio de cohortes retrospectivo Periodo de seguimiento: 1 año den Exter et al. J Clin Oncol 2011

  27. TEP INCIDENTAL Y SUPERVIVENCIA Mortalidad a 12 meses 52,9% Inc vs 53,3% Sint p=0,77 den Exter et al. J Clin Oncol 2011

  28. TEP INCIDENTAL Y RECURRENCIA Recurrencia a 12 meses 13,3% Inc vs 16,9% Sint p=0,77 den Exter et al. J Clin Oncol 2011

  29. 20% eventos recurrieron tras finalización precoz de la anticoagulación • Riesgo de sangrado: • 12,5% Inc vs 8,6% Sint; p=0,5 • - TEPi: recurrencia, sangrado y mortalidad similar den Exter et al. J Clin Oncol 2011

  30. Adverse Impact of UPEon Cancer Survival O’Connell. Jounal of Thrombosis and Haemostais. 2011

  31. Adverse Impact of UPEon Cancer Survival Se duplica el riesgo de mortalidad a 6 meses UPE vs No UPE HR 1,97 (1,09-3,58) p=0,025 O’Connell. Jounal of Thrombosis and Haemostais. 2011

  32. Adverse Impact of UPEon Cancer Survival O’Connell. Jounal of Thrombosis and Haemostais. 2011

  33. Adverse Impact of UPEon Cancer Survival 50% of the patients with unsuspected ISSPE who had lower extremity ultrasonography did actually have DVT (manifestation of clot burden elsewhere) Goodman et al Radiology 2005 suggests because of the intrinsic fibrinolytic activity present in the pulmonary vasculature, as opposed to the lower extremity deep venous system, small asymptomatic PE may not require anticoagulation 44%-75% of patients found to have unsuspected PE on cancer staging CT scans were symptomatic (O’Connell JCO’06) O’Connell. Jounal of Thrombosis and Haemostais. 2011

  34. Análisis retrospectivo registro RIETE • Recurrencias, sangrados mayores y características clínicas similares • Estudio retrospectivo del manejo clínico • 92% recibieron anticoagulación a dosis terapéuticas • Sin datos según localización (central vs periférico) • 40% de los no tratados desarrollaron recurrencia Soler et al. ThrombosisResearch 2012 Franklin et al. PostgraduateMedicalJournals 2011

  35. Multiple-detectors CTPA seems to increase the proportion of patients diagnosed with subsegmental PE without lowering the 3-month risk of thromboembolism suggesting that subsegmental PE may not beclinicallyrelevant (metaanalyses, Carrier et al 2010)

  36. Retrospective cohort study • Reviewing radiologist agreed with the initial diagnosis of isolated SSPE in 51%. 11% FP • 74% SSPE received anticoagultion • Bleeding: occur in 2%-5.3% of patients with isolated SSPE receiving anticoagulants • None of the 18 patients with confirmed isolated SSPE that were left untreated in our cohort study had a recurrent VTE within the 3-month follow-up period • This may suggest that withholding anticoagulant treatment in patients with isolated SSPE without DVT might be a safe management

  37. Cuestión nº5 • Ante el hallazgo de una trombosis incidental en un paciente en tratamiento con fármacos antiangiogénicos, ¿debemos modificar la conducta terapéutica?

  38. Metaanálisis ETE y Bevacizumab Scappaticci JNCI’2007: VTE-/ATE+ VTE HR0.89, 95% CI=0.66 to 1.20; p=0.44 ATE HR 2.0, 95% CI=1.05 to 3.75; p=0.031 Nalluri JAMA’2008: VTE+/exposure-adjusted VTE- VTE RR 1.33 (95% CI, 1.13-1.56) p=0.001 VTE RR 1.10 (95%CI, 0.89-1.36); p>0,05 Hurwitz JCO’2011: VTE- RR 0.91; 95% CI, 0.77 to1.06; p=0.23 Ranpura Acta Oncol’2010: ATE+ RR 1.44 (95% CI, 1.08–1.91; p0.013) Schutz Ann Oncol’2011: ATE+ RR 1.46 (95% CI 1.11–1.93, P = 0.007)

  39. Metaanálisis ETE y Bevacizumab • Bv does not appear to be associated to an increase in the risk of VTD • Bv is associated to a modest, but significant increase in the risk of arterial TED of approximately 2-3%

  40. BVZ Y SANGRADOS • BVZ has beenassociatedwithanincreasedrisk of bleeding • Most of theevents are epistaxis and otherself-limitingbleedings • In clinicaltrialstherewas a 3.3%-3.5% of grade 3-4 bleeding • In twometaanalyses BVZ wasasoociatedwithanincreasedrisk of severehemorrhage (RR 1.91; p=0.003) and fatal bleeding (RR 2.77; p=0.04)

  41. Manejo de la toxicidad ETEV Grade 3 CTCAE NCI • Stopping treatment with Bv and starting anticoagulant treatment • Stabilisation of anticoagulant therapy (2 weeks) and , treatment with Bv may be resumed • Contraindications: • History of severe bleeding associated to Bv (grade 3-4) • Tumour invades any major vessels • Symptomatic PE Grade 4 CTCAE NCI • Treatment with Bv should be permanently stopped Saif, Expert Opin Drug Saf 2006 Shord Am J Health Syst Pharm. 2009

  42. Tratamiento Anticoagulante y BVZMetaanálisisLeigh et al.Br J Cancer 2011 • Three large placebo-controlled clinical studies: • Study 1&2 Mcrc (registry study/NO16966) and study 3 advanced NSCLC (AVAIL) • Patients on protocol treatment who developed thrombotic events requiring TA were permitted to continue bevacizumab or placebo under specified conditions (no other risk factors for bleeding)

  43. Metaanálisis Leigh et al.Br J Cancer 2011 194 patients + VTE + TA Bleeding events per 100 person-years Bvz group 9.0 vs 10.5 control group per 100 patients-year

  44. Severe bleeding event rates for patients receiving TA in the bevacizumab-treated groups were similar in frequency to the placebo groups: The estimated overall risk of severe bleeding was 4.2 control group vs 4.2% • study 1: 7% control group vs 4% Bvz • study 2: 0% control group vs 3% Bvz • study 3: 8% control group vs 6% Bvz Leigh et al. BJC 2011

  45. MetaanálisisHurwitz et al. JCO 2011 Safety of Anticoagulant Use in Patients With VTE and Subsequent Treatment With Bevacizumab • Bleed after the initial VTE was 65 (1.9% of the overall population) in the BVZ group and 30 (1.2% of the overall population) in the control group • The majority of these bleeds were grade 1 to 2 epistaxis episodes • When these episodes of epistaxis were excluded, the number of bleeding events was similar in both groups (22 v 21 patients, respectively) • Grade 3 to 5 bleeds BVZ 0.2% vs 0.2% control group

  46. QUINTA PREGUNTA • ¿Qué relevancia clínica y terapéutica hay que dar al hallazgo de trombosis incidentales? - El hallazgo de una trombosis incidental se asocia a mal pronóstico y elevada mortalidad a corto plazo. La indicación de tratamiento en todos los casos es un tema controvertido. Algunos (incluida la SEOM) recomiendan tratamiento anticoagulante. Siempre se debe hacer una valoración específica individualizada en casos de TEP incidental subsegmentario aislado. • ¿Ante el hallazgo de una trombosis incidental en un paciente en tratamiento con fármacos antiangiogénicos, ¿debemos modificar la conducta terapéutica? • No necesariamente se debe modificar la conducta terapéutica. Se debe valorar la gravedad y repercusión del evento y la eficacia de la terapia antiangiogénica

  47. Casos ClínicoPropuesta Para la Discusión • Mujer de 59 años diagnosticada de adenocarcinoma de colon estadio IV con mtx hepáticas como única localización metastásica en tratamiento con QT neoadyuvanteFOLFOX+bevacizumab, con respuesta parcial mayor (reducción 90% tamaño lesiones), en el mismo TAC de valoración de respuesta se diagnostica TEPisubsegmentariodcho aislado • Consideración: tratamiento con finalidad curativa • Mujer de 66 años diagnosticada de adenocarcinoma de páncreas estadio IV con mtx hepáticas, pulmonares, ganglionares y peritoneales en tratamiento con QT FOLFIRINOX. Hallazgo incidental en TAC: trombosis eje esplenoportomesentérico

  48. Cuestión nº6 • ¿Cuál es el esquema terapéutico estándar para aplicar a un paciente con cáncer que desarrolla una complicación tromboembólica? • ¿Cuál debería ser el tiempo e intensidad de la anticoagulación?

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