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第六章 芳酸 类非甾体抗炎药物的 分析

第六章 芳酸 类非甾体抗炎药物的 分析. Contents. Chemical structure & feature. 1. 2. Identification. 3. Detection of specific impurities. 4. Assay. 特 点. 1. 2. 3. 4. 均有苯环、羧酸或其酯 水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基 直接与苯环相连 除了酸性基团外，各自具有本身的 官能团 分子中苯环、羧酸和取代基的相互 影响，使芳酸的酸性强度各有不同. 第一节 典型药物的分类与性质.

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第六章 芳酸 类非甾体抗炎药物的 分析

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  1. 第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析

  2. Contents Chemical structure & feature 1 2 Identification 3 Detection of specific impurities 4 Assay

  3. 特 点 1 2 3 4 • 均有苯环、羧酸或其酯 • 水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基 • 直接与苯环相连 • 除了酸性基团外，各自具有本身的 • 官能团 • 分子中苯环、羧酸和取代基的相互 • 影响，使芳酸的酸性强度各有不同

  4. 第一节 典型药物的分类与性质 （1）苯甲酸类：代表药物如苯甲酸及其钠盐、丙磺舒、泛影酸、氨甲苯酸等。 （2）水杨酸类：代表药物有水杨酸、阿司匹林、对氨基水杨酸钠等药物。 （3）其他芳酸类：代表药物有布洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他尼酸钠等。

  5. 一、苯甲酸类 （一）典型药物 苯甲酸（钠） 丙磺舒 甲芬那酸

  6. （二）主要理化性质 1、大多为固体，具有一定的m.p。 2、除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶，易溶于 有机溶剂。 3、具有苯环和其他特征官能团，均具有UV和IR特征吸 收光谱。 4、苯甲酸盐的中性溶液与三氯化铁反应生成赭色沉淀。 5、含硫的丙磺舒能分解为亚硫酸钠。 6、大多可用氢氧化钠液滴定，苯甲酸钠可采用双相滴 定法测定含量。

  7. 二、水杨酸类 （一）典型药物 salicylic acid Aspirin sodium aminosalicylate 贝诺酯 benorilate

  8. 直接中和法 两步滴定法 pKa = 3.49 H 水解后才发生三氯化铁反应 水解后生成水杨酸杂质 阿司匹林

  9. （二）主要理化性质 1、大多为固体，具有一定的m.p。 2、除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶， 易溶于有机溶剂。 3、酸性较强。水杨酸酸性（pKa2.95)>阿司匹林（pKa3.49）>苯甲酸（pKa4.25)>碳酸（pKa6.3)。 4、对氨基水杨酸钠有芳伯氨基，可用NaNO2法测定。 5、具有苯环和其他特征官能团，均具有UV和IR 特征吸收光谱。 6、芳酸酯类易水解，生产和贮存时注意防止水解。

  10. 布洛芬(ibuprofen) 氯贝丁酯(clofibrate) 三、其它芳酸类 （一）典型药物

  11. （二）主要理化性质 1、氯贝丁酯为无色或黄色油状液体，有特臭， 易溶于有机溶剂，难溶于水。可加碱水解。 2、布洛芬为固体，具一定m.p。易溶于有机溶剂，难溶于水。 3、均具有UV和IR特征吸收光谱。 4、均可用氢氧化钠滴定液进行滴定。

  12. 四、结构分析（总结） 包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐 共同点：苯环、羧基或其酯 不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基等）

  13. 五、性质 （一）物理性质 （1）固体 具有一定的熔点 （2）溶解性 游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。

  14. （二）化学性质 1. 芳酸具游离羧基，呈酸性，属中等强度酸或弱酸。 —X、—NO2、—OH等吸电子基存在使酸性增强； —CH3、—NH2等斥电子基存在使酸性减弱； 酸性：邻位取代>间位、对位取代； 邻位酚羟基与羧基形成分子内氢健，酸性增强。

  15. 2. 芳酸碱金属盐易溶于水，水溶液呈碱性，可用酸滴定，但产物游离酸不溶于水，所以其含量测定方法为双相滴定法。 3. 芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，可用水解后剩余滴定法测定含量；还应检查因水解而引入的特殊杂质。

  16. 4.分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱，可用于鉴别。 5. 取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。

  17. 第二节 鉴别试验 一、FeCl3反应 1.水杨酸类：酚羟基或水解后产生酚羟基 • 直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、酚磺乙胺、对乙酰氨基酚等 • 间接（水解后）：阿司匹林、贝诺酯

  18. 阿司匹林Ch.P.（2010） [鉴别] （1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。 2. 3. 4. 布洛芬、氯贝丁酯等

  19. 二、重氮化—偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应，鉴别具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 • 直接：对氨基水杨酸钠 • 间接（水解后）：贝诺酯

  20. 三、 氧化反应 甲芬那酸加硫酸溶解，与重铬酸钾成深蓝，随即变棕绿。 甲芬那酸加硫酸，加热，溶液成黄色，并产生绿色荧光（JP）。

  21. △ H2SO4 四、水解反应 1 2

  22. 五、分解产物的反应 1.苯甲酸盐，加硫酸加热不炭化，析出苯甲酸，在试管壁凝成白色升华物。 2.含硫的药物的氧化反应 如丙磺舒与氢氧化钠熔融，分解生成亚硫酸钠，经硝酸氧化成硫酸盐，可显硫酸盐的反应。 另，丙磺舒加热时可产生二氧化硫特臭。

  23. 六、UV 七、IR 八、TLC 九、HPLC

  24. 第三节 特殊杂质检查 一、阿司匹林中特殊杂质的检查 (一)合成工艺 杂质来源：原料残存（乙酰化不完全）、中间体、水解产生、副产物等。

  25. （二）阿司匹林中游离水杨酸与有关物质检查 1.游离水杨酸 ChP2010采用1%冰醋酸甲醇溶液制备供试品溶液（10mg/ml）,防止阿司匹林水解，同时采用高效液相色谱法检查。 由于阿司匹林在制剂过程中易水解生成水杨酸，药典规定其制剂均照原料药方法与色谱条件检查水杨酸。

  26. (三)HPLC法及其原理USP 反相离子对HPLC法 • 离子对色谱 离子抑制技术——有机弱酸，弱碱物质 离子对技术——酸/碱性较强或强电离物质 （1）分离原理 流动相中加入反离子，使与组分离子形成疏水离子对， 在固定相上有适宜的保留。 A+ + B-（A+B-） • A+组分离子（亲水） • B- 反离子（带较大疏水基团） • A+B-离子对（疏水）

  27. （2）反相离子对色谱条件选择 • 固定相： C18 、C8柱 • 流动相：含一定量反离子、一定pH值的缓冲盐-甲醇体系 • 反离子及pH的选择 酸性药物（A-）：选用季胺盐作为离子对试 碱性药物（A+）：选用烷基磺酸/硫酸盐作为离 子对试剂 pH值的选择：使被测物完全离解，尽可能都形成 离子对。

  28. 第四节 含量测定 一、酸碱滴定法 1. 直接滴定法--原料 阿司匹林 Ch.P.（2010） 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。

  29. 苯甲酸　pKa 4.20 水杨酸　pKa 2.98　酸性较强 • 羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加； • 分子内氢键，更增加了其极性。 直接滴定 Aspirin、丙磺舒(BP. JP等) 、苯甲酸(Ch.P等)均采用本法

  30. 中和乙酸 溶解阿司匹林 防止酯键水解 原理 +NaOH 产物为强碱弱酸盐 宜选酚酞为指示剂 反应摩尔比 1：1

  31. 讨论： （1）乙醇：防止阿司匹林酯结构在滴定时水解 （2）中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性，可消除 滴定误差 （3）滴定时应在不断振摇下稍快地进行，以防止局部碱度过大而水解。 （4）供试品中所含水杨酸超过规定限度时，不宜用直接滴定法测定。

  32. 滴定液浓度，mol/L 被测物的摩尔质量，g/mol 滴定度，每1 ml滴定液相当于被测组分的mg数，mg/ml 1 mol样品消耗滴定液的摩尔数，常体现为反应摩尔比，即1∶n

  33. 供试品消耗滴定液的 体积（ml） 浓度校正因子 供试品的质量（g）

  34. (二)水解后剩余滴定法 (酯的一般含量测定方法) 阿司匹林 USP（24）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。

  35. 讨论： （1）需做空白试验。 （2）可应用于不含羧基的酯类药物 （3）供试品中所含水杨酸超过规定限度时，不宜用此滴定法测定。

  36. T 规定的硫酸浓度为0.25mol/L 毫摩尔质量 0.5

  37. (三)两步滴定法 阿司匹林片、阿司匹林肠溶片 如阿司匹林片的测定 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。

  38. 酒石酸 Trataric acid 枸橼酸 Citric acid Aspirin片 水解产物 水杨酸SA HAc

  39. 不用于含量计算 第一步 中和 酒石酸钠 枸橼酸钠 水杨酸钠 醋酸钠 酒石酸 枸橼酸 水杨酸 醋酸 +NaOH →

  40. 第二步 水解后剩余滴定 反应摩尔比为1∶1 定量过量 +NaOH

  41. C0.05120mol/L 计算：称取10片重1.8240g 片粉重0.5312g CNaOH： 0.1032mol/L 标示量 0.1g V- 3.02ml V0- 20.18ml

  42. 二、亚硝酸钠滴定法 eg:对氨基水杨酸钠

  43. 三、双相滴定法 如苯甲酸钠 ChP(2005) 取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基指示液2滴，用盐酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用盐酸滴定液0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg的C7H5NaO2。

  44. 原理 酸性较强 甲基橙 水—乙醚 易溶于乙醚 易溶于水

  45. 苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断,因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法。苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断,因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法。 • 芳酸碱金属盐 • 水溶液呈碱性，用标准酸滴定 • 溶剂：水-乙醚 • 操作中要充分振摇 • 乙醚的作用： • 萃取反应产物苯甲酸，减少其在水中浓度，使反应向右进行到底 • 消除沉淀，终点清晰

  46. 四、UV 1.直接UV法 2.离子交换-UV法 氯贝丁酯在226nm的波长处有最大吸收，但对氯酚等有关物质亦有吸收，干扰UV法的测定。根据氯贝丁酯为酯结构，不能发生电离，而有关物质可发生酸性解离的性质差异，采用阴离子交换色谱分离后，采用UV法测定。

  47. 3、柱分配色谱—紫外分光光度法 阿司匹林胶囊中阿司匹林和水杨酸的测定(USP):可同时定量测定阿司匹林和水杨酸。 (1). 水杨酸的限量测定 色谱柱的制备：于玻璃柱中装入两种填充剂，上层为硅藻土和新制三氯化铁－尿素试剂的混合物，下层为硅藻土和磷酸液的混合物。 原理：水杨酸与三氯化铁-尿素试剂生成紫色水杨酸铁配位化合物，保留于硅藻土色谱柱上，用氯仿洗脱阿司匹林，弃去洗脱液；再以冰醋酸-水饱和乙醚洗脱，紫色配位化合物解离，水杨酸游离出来，继而被氯仿洗脱。于306nm波长处测定吸收度。

  48. 讨论： （1）洗脱时，若有三氯化铁被洗下，则使洗脱液带黄色，影响测定结果，故在色谱柱下层加入拌有磷酸的硅藻土，与Fe3+生成不溶于洗脱液的磷酸铁而避免干扰。 （2）在洗脱SA时，可能有尿素被洗下，故接收液中加入适量盐酸保持酸性。 （3）制备供试液以及整个操作宜快，避免ASA水解。 （4）高浓度尿素使水杨酸铁配位化合物移动较慢，谱带较窄。

  49. 2. 含量测定 原理：在硅藻土－碳酸氢钠色谱柱中，阿司匹林及水杨酸成钠盐保留于柱上，先用氯仿洗脱除去中性或碱性杂质，再用醋酸酸化，使阿司匹林游离，被氯仿洗脱后测得其含量。(水杨酸酸性较强不能游离而被保留) 色谱柱的制备：填充剂为硅藻和新制碳酸氢钠液（1∶12)的混合物。 测定对象：ASA+SA

  50. 五、HPLC • ChP2010采用离子抑制-反相高效液相色谱法测定含量。（例P217）

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