Рациональная антибактериальная терапия в терапевтической практике

1. Ростов-на-Дону, 30 сентября 2011 г. Рациональная антибактериальная терапия в терапевтической практике С.В.Яковлев Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов

2. Слагаемые успеха антибактериальной терапии • Ранее назначение адекватной терапии с учетом: • Природной активности антибиотика против наиболее вероятных возбудителей • Состояния антибиотикорезистентности • Фармакодинамического обоснования режима терапии и дозирования • Наличия фоновой патологии и риска резистентной флоры Яковлев С.В., 2009 г.

3. Причины летального исхода при внебольничной пневмонии 2002-2003 гг. 1032 пациентов с ВП Летальность 11,1% Средняя задержка с назначением адекватной АБТ - 2,2 дня Тяжелая ВП – Делай сразу правильно ! NB!Адекватная антибактериальная терапия должна бытьначата в течение 1 часа после госпитализации и установления диагноза Костина С.А., Яковлев С.В., Антибиотики и химиотерапия 2006; №11

4. Этиология респираторных инфекций ПневмонияБронхитСинусит ВедущиеS.pneumoniaeH.influenzaeS.pneumoniae H.influenzae ВозможныеMycoplasmapneu. S.pneumoniae Chlamydia pneu. H.Influenzae Осложнен- S.aureus ный фон* Klebsiellapneumoniae * Пожилой возраст, сахарный диабет, ХОБЛ, сердечная недостаточность, цирроз, наркоманы

5. Активность антибиотиков (МПК50, мкг/мл) против S.pneumoniae и H.influenzae в России Антибиотики S.pneumoniae H.influenzae Амоксициллин 0,016 0,5 Амоксициллин/КК 0,016 0,5 Цефуроксим 0,03 1 Цефотаксим 0,016 0,016 Цефиксим 0,125 0,06 Азитромицин 0,064 1 Кларитромицин 0,032 8 Офлоксацин 2 0,03 Левофлоксацин 1 0,016 Моксифлоксацин 0,25 0,008 Сидоренко С.В., АиХ, 2008 Alexander Project. JAntimicrob Chemother 2003;52:229-46

6. Результаты лечения респираторных инфекций, вызванныхH. influenzae Острый средний отит Обострение ХОБЛ 100 Эрадикация H. influenzae (%) Эрадикация H. influenzae (%) 33 26/30 13/33 амоксициллин/клавуланат азитромицин Dvoretsky L, Yakovlev S, Dubrovskaya N. ECCMID 2006 Dagan, Pediatr Infect Dis J 2000; 19:95–104

7. Антипневмококковая активность антибиотиков Бета-лактамы > Антипневмококковые ФХ Парентеральные ЦС III> Пероральные ЦС III Бета-лактамы = Макролиды

8. Природная активность антибиотиков против Haemophilus influenzae Антипневмококковые ФХ = ЦС III (в/в = вн.) > Амо/КК > Макролиды

9. Слагаемые успеха антибактериальной терапии • Ранее назначение адекватной терапии с учетом: • Природной активности антибиотика против наиболее вероятных возбудителей • Состояния антибиотикорезистентности • Фармакодинамического обоснования режима терапии и дозирования • Наличия фоновой патологии и риска резистентной флоры Яковлев С.В., 2009 г.

10. Антимикробная терапия пневмококковых инфекций • Увеличение устойчивости в 1990-2000-х г.г. • Streptococcus pneumoniae • Возможен высокий уровень R к пенициллинам и макролидам (МПК > 2) – частота до 10% • Появление R к цефалоспоринам III (2-4%) • Появление R к респираторным фторхинолонам (0,5-1%) • Увеличение дозы: • Амоксициллин ≥ 1,5 г • Амоксициллин/клавуланат 2-4 г • Ампициллин в/в 4 г • Цефтриаксон 2 г / Цефотаксим 6 г 10

11. Слагаемые успеха антибактериальной терапии • Ранее назначение адекватной терапии с учетом: • Природной активности антибиотика против наиболее вероятных возбудителей • Состояния антибиотикорезистентности • Фармакодинамического обоснования режима терапии и дозирования • Наличия фоновой патологии и риска резистентной флоры Яковлев С.В., 2009 г.

12. Возможность предсказания клинической эффективности антибиотиков и эрадикации возбудителей:фармакодинамический анализ

13. Cmax:МПК ПФК:МПК МПК T>МПК Фармакодинамические параметры антибиотиков Концентрация 0 Время (часы) ППК (AUC) = Площадь под кривой «концентрация-время» Cmax = Максимальные концентрации в плазме

14. Фармакодинамические показатели, наиболее точно коррелирующие с клиническим/бактериологическим эффектом АнтибиотикиПоказателиЗначение Время-зависимый эффект Бета-лактамы, Т > МПК >50% ИД Макролиды Концентр.-зависимый эффект Фторхинолоны, ПФК/МПК >30 (Грам+) Азитромицин Craig WA, 1995

15. Фармакодинамика (T>МПК, % интервала дозир.) бета-лактамов против S.pneumoniae Пен – Чувств. Пен – Устойч. Амоксициллин 1,5 г 100 43 Амоксициллин 3 г 10088 Цефаклор 1,5 г 60 0 Цефуроксим 1 г 75 0 Цефиксим 0,4 г 59 0 Цефтриаксон 1 г 100 42 Предиктор эффекта: fT>МПК ≥ 50% ИД Craig W. Respir Med 2001;95(SupplA):S12-9 Nuemberger E & Bishai W. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl4):363-71

16. ФД фторхинолонов против S.pneumoniae Препарат МПК90 ПФК/МПК90 Ципрофлоксацин 500 мг х 2 2 8 Левофлоксацин 500 мг х 1 1 45 Гатифлоксацин 400 мг х 1 0.25 80 Моксифлоксацин 400 мг х 1 0.25 110 D.Andes, Cur Op Inf Dis 2001;14:165-72 Предиктор эффекта: ПФК/МПК > 30

17. Вероятность достижения эффекта (%) макролидов и фторхинолонов против S.pneumoniae(ФД моделирование) Азитромицин 0,5 г ВДЭ (%) Эритромицин 0,5 г 82 Кларитромицин 0,5 г 90 Азитромицин 0,25 г 29 Левофлоксацин 0,5 г 96 Моксифлоксацин 0,4 г 99 Ютанова Н.С., Яковлев С.В.,Сидоренко С.В., АиХ, 2003 г. Jones RN, e.a. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:292-6

18. Сопоставление клинических данных и фармакодинамического моделирования – исследование кларитромицина (Клацид SR) при ВП • Изучение клинической/бактериологической эффективности Клацида SR 500 мг OD – 66 пациентов с ВП • Изучение фармакокинетика Клацида SR – 12 пациентов с ВП • Изучение чувствительности S.pneumoniae - МПК

19. 0,6-1,4 0,7-1,6 0,1-2,0 Концентрации кларитромицина в крови после приема внутрь 500 мг (КлацидSR) 4 Концентрации, мкг/мл 3 2 1,5 1,3 0,95 1 0 6 12 24 Время, ч

20. Динамика распространения устойчивости S.pneumoniaeк макролидным антибиотикам в Москве

21. Сопоставление данных фармакодинамического прогноза эффективности кларитромицина и результатов клинического исследования препарата при внебольничной пневмонии ФД прогноз1 Клиническая Эрадикация эффективность2S.pneumoniae2 % достижения эффекта 90% 90,6% 92,3% 1 Вероятность достижения эффекта - % штаммов со значениями МПК ниже концентраций антибиотика во время Т=50% интервала дозирования (для кларитромицина Т = 12 ч) 2 Результаты исследования кларитромицина СР в дозе 500 мг один раз в день при внебольничной пневмонии Ютанова Н.С., Яковлев С.В.,Сидоренко С.В., АиХ, 2003 г.

22. Фармакодинамика бета-лактамов вотношении H. influenzae ПрепаратДозаT>MПК (% от интервала доз.) Амокс/клав 875/125 х 242 Цефаклор 500 х 30 Цефуроксим 500 х 235 Цефиксим 400 х 188 Цефтриаксон1 гх 1100 Предиктор эффекта: fT>МПК ≥ 50% ИД Craig W. Respir Med 2001;95(SupplA):S12-9

23. Вероятность достижения эффекта (ВДЭ) макролидов и фторхинолонов в отношении H.influenzae Антибиотик МПК90 ПФК/МПК С50%ид ВДЭ, % Левофлоксацин 500 0.032 1400 - 100 Моксифлоксацин 400 0.032 1125 - 100 Эритромицин 500 4 - 0.9 1 Кларитромицин 500 8 - 1.3 2 Азитромицин 500 2 22 0.6 31 Ютанова Н.С., Яковлев С.В., Сидоренко С.В., Антиб и Химиотер, 2003 г.

24. Слагаемые успеха антибактериальной терапии • Ранее назначение адекватной терапии с учетом: • Природной активности антибиотика против наиболее вероятных возбудителей • Состояния антибиотикорезистентности • Фармакодинамического обоснования режима терапии и дозирования • Наличия фоновой патологии и риска резистентной флоры Яковлев С.В., 2009 г.

25. Этиология респираторных инфекций ПневмонияБронхитСинусит Ведущие S.pneumoniaeH.influenzaeS.pneumoniae H.influenzae Возможные Mycoplasma pneu. S.pneumoniae Chlamydia pneu. H.Influenzae Осложнен- S.aureus ный фон* Klebsiella pneumoniae * Пожилой возраст, сахарный диабет, ХОБЛ, сердечная недостаточность, цирроз, наркоманы

26. Факторы риска антибиотикорезистентных возбудителей • Прием антибиотиков или госпитализация в предшествующие 3-6 мес • Нахождение в домах длительного ухода

27. Алгоритм АБТ внебольничных инфекций ДП • Легкое течение, неосложненный фон, нет риска R • Антибиотики узкого спектра • ВП: Амоксициллин или Макролид • ХОБЛ: Амоксициллин/клавуланат • Тяжелое течение, осложненный фон, риск R • Антибиотики широкого спектра • ВП: Левофлоксацин, Моксифлоксацин, ЦС III + Макролид • ХОБЛ: Левофлоксацин, Моксифлоксацин, ЦС III

28. Бета-лактамы или макролиды при нетяжелой пневмонии? • Бета-лактамы • Высокая природная активность • Бактерицидность • Низкий уровень устойчивости • Не проникают в клетки • Макролиды • Высокая природная активность • Бактериостатики • Низкий-умеренный уровень устойчивости • Проникают в клетки • Иммуномодуляция ? • Биопленки ?

29. Рекомендации по лечению тяжелой внебольничной пневмонии [IDSA 2000-2003; ATS 2001; BTS 2001; Россия 2003] Этиология (95%): S.pneumoniae >50% S.aureus 15-30% Klebsiella pneu. 5-15% Legionella 2-7% Цефотаксим + макролид Цефтриаксон (Кларитро-) Левофлоксацин Моксифлоксацин монотерапия Критерии тяжести (CURB-65): Confusion Нарушение сознания Uremia ОПН (креатинин >130 мкм/л) Respiratory failure ОДН (ЧД > 30) Blood pressure Гипотензия – АД <90/60 ммHg 65 Возраст ≥ 65 лет

30. Возможные эффекты комбинации БЛ+макролид • S.pneumoniae со сниженной чувствительностью • Неантибактериальные эффекты макролидов • Внутриклеточная пенетрация макролидов

31. Результаты РКИ обосновывают короткие курсы АБТ • Внебольничная пневмония • Левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин • 5-7 дней = 7-10 дней • Кларитромицин, Амоксициллин • 7 дней = 10 дней • Азитромицин 500 мг • 3 дня = 7 дней • Обострение хронического бронхита • Левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин • 5 дней = 10 дней • Амоксициллин/клавуланат • 5 дней = 10 дней