BİYOLOJİK BELİRTEÇLERİN PROGNOSTİK DEĞERİ

1. BİYOLOJİK BELİRTEÇLERİN PROGNOSTİK DEĞERİ Prof. Dr. Abdurrahman ŞENYİĞİT Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hast. AD Diyarbakır-TÜRKİYE

2. MAYIS-2009

3. EYLÜL-2009

4. KASIM- 2009

5. KASIM 2009

6. KASIM 2009

7. MART-2010

8. NİSAN-2010 (Preop)

9. MM’lı hastalarda hastalığın erken teşhis edilmesi durumunda tedaviye daha iyi cevap alınabileceği yönünde bulgular mevcuttur. Robinson BWS. Lung Cancer 2005 Mezotelyomada cerrahi dahil effektif bir tedavi yöntemi yoktur. Hastalığın erken saptanmasının sonucu değiştireceğine bir bulgu yoktur. Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007

10. Baas P. Curr Opin Oncol 2003

11. Bhattacharya K. Mutation Research 2005

12. GİRİŞ • Mezotelyoma fatal bir tümör olup Avrupa ülkelerinde insidansı gittikçe artmaktadır • Asbest gelişen ülkelerde yaygın olarak kullanıldığından gelecek dekatlarda major sorun oluşturmaya devam edecektir. • Avrupa’da insidansı 20/milyon/yıl’dır. • Türkiyenin Güneydoğu Anadolu bölgesinde yıllık insidans 42.9/milyondur. Senyigit A, et al. Respiration 2000 Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007 Scherpereel A. Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J. 2010

13. Tanıda torakoskopinin rolü nedir? • Klinik ve radyolojik olarak mezotelyomadan şüphelenildiği zaman torakoskopi en iyi tanı metodudur. ERS/ATS Task Force. Scherpereel A. Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J. 2010

14. MEZOTELYAL MARKERLER • MM insidansı Finlandiya popülasyonuna göre asbestozis olgularında 32 kat ve benign plevral hastalıkta 5.5 kat daha yüksektir. • Önceden asbest temasına maruz kalan milyonlarca insanda mezotelyoma gelişme riski vardır. Günümüzde bu hastalığı önceden belirleyebilecek herhangi bir test yoktur. Hastalığın geliştiği kişilere ait bilgiler ve mezotelyomanın ölümcül olduğuna dair basın bilgileri bir çok asbest işçisinde stress oluşturur. • Önceden hastalığı belirleyebilecek bir marker halk sağlığı üzerine büyük bir etki oluşturacaktır. Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007Pass HI, et al. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2009

16. MEZOTELYAL MARKERLER • Mezotelyoma için kullanılacak olan biomarkerin mezotelyomanın tüm subtiplerini saptayabilmesi, mezotelyomayı benign plevral hastalık ve metastatik plevral malignensilerden (özellikle meme ve akciğer kanseri) ayırt edebilmesi, tümör ağırlığını ve böylece tedaviye cevabı belirleyebilmesi ve asbeste maruz kalan olgularda hastalığı önceden belirleyebilmesi gerekmektedir. • Bir çok marker (hyalüronik asit, Cyfra 21-1, TPA vs) önerilmesine karşın klinik kullanım için uygun bulunmamışlardır. • Mezotelyoma içim 3 potansiyel marker mezotelin, megakaryosit potansiye edici faktör ve osteopontin’dir. Creaney F. J Thorac Oncol 2008 Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007

17. SOLUBL MEZOTELiN VEYA SOLUBL MEZOTELİN RELATEDPEPTİDLER • Mezotelin bir hücre yüzey glikoproteini olup mezotelyal hücre için ayırt edici bir markerdir. • Mezotelin geni 4 ayrı protein üretir: • megakaryocyte potentiating factor (MPF), • mesothelin variant 1, • mesothelin variant 2, • Soluble mesothelin-related protein (SMRP). • Mezotelin normal mezotelyal hücrelerce salınır ancak MM, pankreas ve over kanserlerinde de salındığı gibi normal peritonda 49 kat yüksek oranda saptanmıştır. Pass HI. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2009

18. SMRP • SMRP testi klinik olarak mevcuttur ve serum veya plevrada çalışıldığı zaman diagnostik bir özgüllük ve duyarlılık sağlar. • SMRP’nin asbeste maruz kalan kişilerde mezotelyoma gelişimini tahmin etmedeki rolü bu markere karşı olan ilgiyi artırmıştır. Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007

19. SMRP • Bir tanı aracı olarak • Hastalığı izlemde bir araç olarak • Yüksek riskli popülasyonda bir tarama aracı olarak

20. SMRP:Tanı aracı olarak • İlk defa maliign mezotelyomalı hastaların serumlarında SMRP’yi Robinson ve ark. çalışmışlardır. Bu çalışmada MM’lı 44 hastanın 37’sinde (% 84) SMRP konsantrasyonu yüksekti. • SMRP ayrıca akciğer kanserinde (1/30), asbeste maruz kalmayanlarda (0/28) ve asbestli hastalarda (7/40) oranında yükselmişti. • Bu çalışmada SMRP’nin malign hastalarda asbeste maruz kalan ve kalmayan sağlıklı bireylerde, farklı akciğer ve plevranın benign ve malign durumlara göre yükseldiği gösterilmiştir. • SMRP seviyeleri tümör yapısı ile korele idi. Epitelyal MPM’de sarkomatoid MPM’ye göre SMRP seviyesi daha yüksekti. • SMRP seviyesinin ayrıca tedaviye cevap alınınca düştüğü ve tümör progresyonu ile arttığı bildirilmiştir. • Araştırmacılar ayrıca asbeste maruz kalan bireylerde mezotelyomanın erken dönemde saptanması için yararlı olabileceğini bildirmişlerdir. Robinson BWS, et al. Lancet 2003

21. SMRP:Tanı aracı olarak 1. Sağlıklı olgular, önceden asbeste maruz kalan ve hiçbir plevral hastalığı olmayan hastalar ile önceden asbeste maruz kalıp benign plevral hastalığı olanları MM ile karşılaştıran bir çalışmada SMRP cut-off değeri 0.55 nM/L olarak baz alındığında spesifisite ve sensitivite % 72 olarak saptanmıştır. 2. En geniş serili Kuzey Amerika SLMP çalışmasında • Ortalama serum SMRP seviyesi akciğer kanserine göre daha yüksekti. • Stage I MM vakalarında SMRP seviyesi asbeste maruz kalanlara göre yüksekti • Stage II-IV MM vakalarında serum SMRP seviyeleri stage I MM’ya göre yüksekti. • Ayrıca SMRP seviyeleri effüzyonlara göre daha yüksekti. Pass HI. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2009

22. SMRP:Tanı aracı olarak • Mezotelyoma ve diğer plevral hastalıklara sahip kontrol gruplarından alınan plevral mayiSMRP seviyeleri 2 geniş serili çalışmada değerlendirilmiştir. • Dolaşımdaki SMRP’nin plevral mezotelyomadan kaynaklandığını ispatlayacak şekilde plevral mayi SMRP seviyeleri, serum SMRP seviyesinden daha yüksekti. Plevral mayide SMRP sensitivite ve spesifisiteleri çok merkezli bir Fransız çalışmasında sırasıyla % 67 ve % 98, 234 hastalık bir Avustralya kohort çalışmasında % 67 ve 98 idi. Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007

23. Pass HI, et al. Ann Thorac Surg 2008

24. Fig 1. Serum SMRP levels for groups studied. (Adeno adenocarcinoma; LCa lung carcinoma; MPM malignant pleural mesothelioma.) Pass HI, et al. Ann Thorac Surg 2008

25. Fig 2. Soluble mesothelin-related peptide (SMRP) level for differing malignant pleural mesothelioma (MPM) histologies. Pass HI, et al. Ann Thorac Surg 2008

26. Fig 3. SMRP levels based on the radiographic characteristics of age- and sex-matched normal controls, not exposed to asbestos compared with asbestos exposed controls. Pass HI, et al. Ann Thorac Surg 2008

27. Fig 5. SMRP levels for asbestos-exposed individuals and various malignant pleural mesothelioma (MPM) stages. Pass HI, et al. Ann Thorac Surg 2008

28. Fig 7. Pleural effusion serum SMRP levels for MPM, benign, and other malignancies. Pass HI, et al. Ann Thorac Surg 2008

29. SMRP • Schneider, yeni tanı konan MPM’li hastalar (n:100), relaps gösteren MPM’li hastalar (n:29), primer akciğer kanseri (n:139) ve benign asbestozisli hastaların (n:75) serum örneklerinde SMRP’nin diagnostik ve prognostik değerini araştırmışlardır Schneider J, et al. J Thorac Oncol 2008

30. Schneider J, et al. J Thorac Oncol 2008

31. FIGURE 1. SMRP concentrations in serum samples from patients with MPM in relation to tumor stages. There were no significant statistical differences between the individual stages. Schneider J, et al. J Thorac Oncol 2008

32. FIGURE 3. Box and Whisker plot of SMRP serum concentrations in untreated MPM (MPM/pre) compared with MPM at relapse/progression after an initial therapy (MPM/progressive disease) (p 0.001,two-sided Mann-Whitney U test). Horizontal line indicates the best statistical diagnostic cutoff (1.35 nM) (y axis in logarithmic scale). Schneider J, et al. J Thorac Oncol 2008

33. THE PROGNOSTIC VALUE OF SMRP Schneider J, et al. J Thorac Oncol 2008

34. SMRP:Hastalık izlem aracı olarak • Serum SMRP seviyeleri tümör büyümesi ile paraleldir ve tedaviye cevabı belirlemede yararlı olabilir. • Serum SRMP seviyeleri cerrahi evre ile paralellik gösterip rezeksiyon sonucu düşer ve progresyon ile artar. Bundan dolayı serum SMRP seviyeleri cerrahi debulking işlemlerinin etkinliğinin iyi bir markeri olabilir. Robinson BWS, et al. Lung Cancer 2005 Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007

35. SMRP:RİSK GRUBUNDA TARAMA ARACI OLARAK • Robinson ve ark. asbet maruziyeti olan 40 olgunun serumlarında SMRP seviyelerini ölçmüşler ve • Yedi olguda artış saptayıp 5 yıl içinde bu olguların üçünde mezotelyoma ve birinde akciğer kanseri saptandığını bildirmişlerdir. • Diğer 33 olguda ise 8 yıllık takipte mezotelyoma gelişmemiştir. • Yülsek SMRP seviyeleri görülemeyen küçük mezotelyoma odaklarının varlığını ve dolayısı ile önceden klinik hastalık durumunu gösterebilir. Robinson BWS, et al. Lancet 2003

36. SMRP • Mezotelin biomarkeri mezotelyoma için iyi bir serum markeridir. Artmış bir mezotelin seviyesi malignensiyi ve özellikle mezotelyomayı düşündürür. Creaney F. J Thorac Oncol 2008

37. Luo L. Respiratory Medicie 2009

38. Figure 1 Forest plot of estimates of sensitivity and specificity for mesothelin assays in the diagnosis of malignant mesothelioma. The point estimates of sensitivity and specificity from each study are shown as solid circles. Error bars are 95% confidence intervals.Numbers indicate the reference numbers of studies cited in the reference list. Luo L. Respiratory Medicie 2009

39. SMRPA META-ANALİZ ÇALIŞMA • Mevcut meta-analiz çalışmasında yüksek spesifisite “0.89 (95% CI 0.88-0.90)” saptanmışken sensitivite sadece “0.64 (95% CI 0.61-0.68)” idi. • SMRP MM’yı saptamada yararlı olabilir Sonuç: Serum SMRP ölçümü mezotelyoma teşhisinde önemlidir. SMRP sonuçları klinik bulgular ve konvansiyonel testlerle beraber yorumlanmalıdır. Luo L., et al. Respiratory Medicie 2009

40. OSTEOPONTİN • Osteopontin pluripotent extrasellüler hücre adezyon proteinidir ve immün yanıtta, kemik matrixinin şekillenmesinde ve kanser progresyonunda önemli rol oynar. • Yüksek OPN seviyeleri tümör invazyonu, progresyonu ve metastazlarında saptanır. Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007

41. OSTEOPONTİN • Osteopontin tüberküloz ve birçok malignitede (over, kolon, meme, prostat ve akciğer kanserleri) salınır. • Serum Osteopontin seviyeleri mezotelyomada asbeste maruz kalan sağlıklı kişilerden daha yüksektir. Ancak mezotelyomanın metastatik plevral karsinom veya asbeste bağlı benign plevral hastalıklardan ayırımında daha az değerlidir Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007

42. OSTEOPONTİN • Osteopontin mezotelyoma ve sağlıklı şahısları ayırt etmede önemli ise de tek başına mezotelyoma tasında kullanılamaz. • Ayrıca koroner arter hastalığı, interstisyel pnömoni dahil bazı nonmalign, nonplevral efüzyon ve diğer benign pulmoner hastalıklarlarda da serum değeri artar. Creaney F. J Thorac Oncol 2008

43. OSTEOPONTİN • Mezotelyomada prognostik bir faktör olarak serum osteopontin seviyesinin değeri • Serum osteopontin seviyesi survey ile ters orantılıdır ve yüksek seviyeler birçok kanserde (meme, prostat, kolon, pankreas özofagus ve akciğer kanserleri) kötü prognoz ve ileri evre ile ilintilidir. Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007

44. MEGAKARYOCYTE POTENTIATING FACTOR • MPF bazı mezotelyal hücreler ve pankreatik hücrelerce salınır. İn vitro olarak megakaryosit koloni formasyonunu stimüle eder. • Serum MPF seviyeleri MPM’li hastaların % 91’inde yükselmişti. • MPF seviyeleri peritoneal mezotelyomalı hastalarda cerrahi sonrası normale döndüğünden tedaviye cevabı takip etmede önemli olabilir. Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007

45. SMRP, OSTEOPONTIN AND MPF Biomarker concentrations in serum. Biomarker concentrations were determined at least in duplicate by ELISA and individual patient values are plotted on the graph. A, MPF; B, osteopontin; and C, mesothelin. Creaney J. J Thorac Oncol 2008

46. DİĞER SERUM MARKERLERİ • MM’da artış gösteren diğer markerler: • Cytokeratin Fragment 19 (CYFRA 21-1) • Cancer Antigen 125 (CA125), • Hyaluronic acid. Roe OD, et al. Lung Cancer 2008

47. DİĞER SERUM MARKERLERİ HYALÜRONİK ASİT • Çalışmalar serum hyalüronik asit seviyesinin MM’lı hastalarda yüksek olduğunu ve aynı yaştaki sağlıklı gönüllülerde veya nonmezotelyal orjinli malign tümörlerden önemli derecede daha yüksek olduğunu gösterdi. • Asbestozisli hastalarda serum hyaluronan yüksek değildi. • Diğer çalışmalar hastalığın klinik seyri esnasında serum hyaluronat seviyesinin sadece kanserin ileri evresinde arttığını, dolayısı ile hastalığın erken dönemde saptanmasında daha az değere sahip olduğunu bildirmişlerdir. Pass HI. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2009

48. DİĞER SERUM MARKERLERİ HYALÜRONİK ASİT • Hyalüronik asit mezotelyomada olası bir diagnostik marker olarak önerilmiş ise de yüksek serum seviyeleri sadece ileri evre mezotelyomada tanımlanmıştır. Ayrıca mezotelyomalıların önemli bir kısmı HA salmaz. Ancak yüksek plevral HA seviyesi (100 µg/L’den yüksek değerler) MPM tanısı için spesifik olarak bildirilmiştir. Grigoriu b, et al. Clinical Biochemistry 2009

49. Results: Using a serum HA cut-off of 100 μg/L, 8 patients/33 (24.2%) were positive in the Mets group versus 20/76 (26.3%) in the MPM group and only 1/27 BPLAE patients. The area under ROC curve for serum HA in MPM versus Mets or BPLAE groups was only 0.617 while it was 0.755 for mesothelin. In pleural fluid, both markers had similar diagnostic values In conclusion, serum mesothelin had a better diagnostic valuethan serum hyaluronic acid and therefore may be considered asthe reference biological marker in MPM diagnosis. In pleural effusion, bothmarkers were equally effective in diagnosing MPM. Grigoriu b, et al. Clinical Biochemistry 2009

50. VASKÜLER ENDOTELYAL GROWTH FAKTÖR (VEGF) • VEGF önemli bir angiogenezis regülatörü olarak bilinir ve endotelyal hücre proliferasyonu, vasküler permeabilite ve bazı inflamatuar lezyonların angiogenezisinde kritik bir öneme sahiptir. Amati M. Mutation Research. 2008