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肾上腺髓质与高血压

肾上腺髓质与高血压. 上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科 上海市高血压研究所 高平进. 肾上腺解剖与功能. 肾上腺. -- 球状带 : 盐皮质激素 - 原发性醛固酮增多症 -- 束状带 : 糖皮质激素 - 库欣综合症 -- 网状带 : 性激素 -- 髓质 : 儿茶酚胺 - 嗜铬细胞瘤. 皮质. 髓质. 皮质与髓质在发生、结构与功能上均不相同，实际上是两种 内分泌腺 。. 肾上腺的中央部位， 10% 肾上腺体积. 肾上腺髓质构成. 嗜铬细胞（ chromaffin cells, or pheochromocyte)

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肾上腺髓质与高血压

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  1. 肾上腺髓质与高血压 上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科 上海市高血压研究所 高平进

  2. 肾上腺解剖与功能 肾上腺 --球状带: 盐皮质激素 - 原发性醛固酮增多症 --束状带: 糖皮质激素 - 库欣综合症 --网状带: 性激素 --髓质: 儿茶酚胺 - 嗜铬细胞瘤 皮质 髓质 皮质与髓质在发生、结构与功能上均不相同，实际上是两种内分泌腺。 • 肾上腺的中央部位，10%肾上腺体积

  3. 肾上腺髓质构成 • 嗜铬细胞（chromaffin cells, or pheochromocyte) • 细胞内颗粒被铬酸盐（氧化）染成棕褐色 • 肾上腺素和去甲肾上腺素 嗜铬反应 颗粒中所含的肾上腺素与去甲肾上腺素产生氧化及聚合作用

  4. 嗜铬细胞 • 来源于胚胎神经嵴（外胚层） • 肾上腺 • 髓质 • 肾上腺外 • 副神经节 （paraganglia) 嗜铬细胞的分泌直接受来自内脏神经的交感神经支配。 嗜铬细胞与交感神经节细胞同源,在胚胎期都来自原始神经嵴细胞,两者广泛而紧密地伴随存在。交感神经与嗜铬细胞形成突触，不同刺激通过神经传导引起髓质的嗜铬细胞分泌，因此肾上腺髓质是一种神经内分泌结构。

  5. 肾上腺髓质功能 • 分泌肾上腺髓质激素（嗜铬细胞） • 儿茶酚胺（80%肾上腺素，10%去甲肾上腺素，多巴胺）：血管收缩(小动脉和小静脉)，皮肤和黏膜表现比较明显，其次是肾脏血管收缩，此外脑，肝，肠系膜，骨骼肌血管都有收缩作用。对心脏冠状血管有舒张作用。激活肾素·血管紧张素系统。（应急学说） • 肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM）：扩张血管，降低血压，抑制细胞增殖和凋亡，促进损伤后修复，调节钠盐代谢，抑制肾素·血管紧张素系统等作用。 维持血管的收缩与舒张平衡

  6. 儿茶酚胺的合成 Johanna M Gillbro， et al. Journal of Investigative Dermatology (2004) 123, 346–353 • 肾上腺素（Epinephrine, E) • 在肾上腺髓质合成与贮存 • 释放到循环 • 80% 肾上腺髓质激素，拥有PNMT • 去甲肾上腺素 （Norepinephrine, NE) • 在肾上腺髓质和外周交感神经合成与贮存 • 多巴胺（Dopamine, DA) • NE的前体 • 中枢神经系统的介质

  7. 肾上腺素（E） 去甲肾上腺素（NE） MAO COMT 二羟扁桃酸（DHMA） 3－甲氧肾上腺素（MN） 3－甲氧去甲肾上腺素（NMN） MAO 3－甲氧基4－羟基－扁桃酸（VMA） 肾上腺素与去甲肾上腺素的代谢 COMT COMT：儿茶酚胺甲基转移酶； MAO ：单胺氧化酶 E：在肾上腺髓质合成与贮存； NE：肾上腺髓质和外周交感神经合成与贮存

  8. 肾上腺髓质与高血压 • 原发性高血压（高血压患者表型变化） • 继发性高血压（嗜铬细胞瘤, 部分MEN2,VHL,NF1）

  9. 肾上腺髓质与原发性高血压 • 测定儿茶酚胺及其代谢产物 • 测定基因多态性 儿茶酚胺代谢途径合成酶多态性 肾上腺髓质素与血压及高血压

  10. 儿茶酚胺与高血压 NA：去甲肾上腺素 DbH：血浆b多巴胺羟化酶 赵光胜等 现代高血压学

  11. 酪氨酸羟化酶基因(TCAT)n多态性与高血压 Physiol Genomics 19: 277–291, 2004.

  12. 肾上腺髓质素（Adrenomedullin，AM） -1993年发现于嗜铬细胞瘤 -广泛分布于嗜铬细胞瘤、肾上腺髓质、肺、血液、血管内皮细胞、血管平滑肌、肾等 -生物学效应：舒张动脉，改善微循环，排钠利尿等 肾上腺髓质素与血压相关性 Hypertension Research (2011) 34, 1327–1332

  13. 肾上腺髓质素与高血压 Hypertension. 2001;38:9-12.

  14. 肾上腺髓质与继发性高血压 • 嗜铬细胞瘤 • 临床表现为嗜铬细胞瘤的遗传性疾病 （多发性内分泌腺瘤病，属常染色体显性遗传，最初报道约占嗜铬细胞瘤发病的5%～10% ，近期有上升趋势）

  15. 嗜铬细胞瘤 • 定义 • 以往：来源于嗜铬细胞/组织的肿瘤（pheochromocytoma, PCC） • 肾上腺髓质 • 肾上腺外交感副神经节 • 目前：根据2004年WHO定义 • 肾上腺髓质来源，分泌儿茶酚胺的肿瘤－嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma, PCC） • 肾上腺外副神经节来源，分泌或不分泌儿茶酚胺－副神经节瘤（paraganglioma,PGL） • 具有CA分泌功能的又被称作extra-adrenal pheos，腹部，盆腔多见 • 无CA分泌功能，头颈部多见（Head and Neck PGL, HNPGL） • 广义：嗜铬细胞瘤（Pheo）统指具有分泌儿茶酚胺功能的肿瘤

  16. 流行病学 • 罕见 • 未经选择的高血压患者中：～0.2% • 高血压合并肾上腺偶发瘤者：～5% • 男女性发病率相似 • 发病时间：30～50岁 Barzon, et al. 2003; Young, 2007

  17. 临床表现 少见 • 体位性低血压 • 潮红 • 体重减轻 • 消化道动力↓(便秘) • 呼吸频率增加 • 恶性/呕吐 • 胸痛/腹痛 • 心肌病 • 头晕 • 感觉丧失 • 视觉受损 常见 • 高血压 （持续或阵发性） • 大量出汗 • 头痛 • 心悸 • 心动过速 • 焦虑/紧张 • 苍白 • 颤抖 • 空腹高血糖 • 软弱，乏力 Kaplan’s clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 364

  18. 临床表现“10%原则” • 10% 肾上腺外 • 10% 发生在儿童 • 10% 家族性→ 30% • 10% 双侧或多发 • 10% 复发 • 10% 恶性 • 10% 偶然发现→50% Kaplan’s clinical Hypertension, 10th edition,2009

  19. 嗜铬细胞瘤(PHEO)/副神经节瘤(PGL)遗传倾向 • Pheo中20-30%由基因突变所致 • 已知致病基因：10 • RET 6%（MEN 2型） • VHL 10% （von Hippel—Lindau综合征） • NF-1 4%（神经纤维瘤病1型） • SDHX(SDHA, SDHB, SDHC, SDHD) • SDHAF2 • TMEM127 • MAX

  20. 以Pheo为表现的遗传综合症 约50%患有Pheo 约10-20%患有Pheo 5%患有Pheo约 遗传方式：常染色体显性遗传 Jafri M et al. Euro J Endo, 2012.

  21. 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(Pheo/PGL)的常见基因变异嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(Pheo/PGL)的常见基因变异 遗传方式：除SDHA外，均为常染色体显性遗传 Jafri M et al. Euro J Endo, 2012.

  22. 筛查人群 • 高肾上腺素表现的阵发性发作 • 心悸，出汗，头痛 • 难治性高血压；高血压危象 • 家族性儿茶酚胺分泌性肿瘤（MEN-2，NF1，VHL） • 甲状腺髓样癌 • 甲旁亢 • 嗜铬细胞瘤家族史 • 肾上腺偶发瘤 • 高血压和糖尿病 • 既往有嗜铬细胞瘤切除史，目前有高血压复发或阵发性发作 • 麻醉、手术或血管造影时的升压反应 • 早发高血压（< 20 岁） • 特发性扩张性心肌病 • 胃实体瘤或肺软骨瘤病史

  23. 定性诊断 • 尿儿茶酚胺（包括多巴胺，儿茶酚胺） • 24小时尿 • 对于24小时尿儿茶酚胺检测结果为阴性的患者，需在临床症状发作后的3小时内留尿以复查儿茶酚胺浓度 • 血变甲肾上腺素和去变甲肾上腺素 (肾上腺素及去甲肾上腺素代谢产物） • 采血在早晨8点左右进行 • 机体的应激状态，如卒中、心肌梗塞、心力衰竭，阻塞性睡眠呼吸障碍及饮酒、抗抑郁/精神病药物等可影响检查结果

  24. 嗜铬细胞瘤中嗜铬素A（CHGA）的变化 位于神经内分泌细胞的嗜铬性颗粒内，是神经肽类家族中一员。 • 血浆CHGA的变化 • 正常对照 48.0± 3.0 ng/ml • 良性嗜铬细胞瘤 188 ±40.5 ng/ml • 恶性嗜铬细胞瘤 2932 ± 960 ng/ml 显著升高 • 治疗后，血浆CHGA和去甲肾上腺素显著下降 血浆CHGA是嗜铬细胞瘤的辅助诊断工具；在恶性嗜铬细胞瘤中，CHGA可用于估计肿瘤对药物的反应及转归。

  25. 定位检查 肾上腺/腹部CT或MRI 发现典型肾上腺或腹主动脉旁占位 腹部未见明显占位 • 重新评估诊断，考虑: • 131IMIBG，全身MRI， • 奥曲肽受体显像， • 18F-FDG-PET 如果占位>10 cm，或者肾上腺外占位：131MIBG 发现占位 基因检测；术前准备 Kaplan’s clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 363

  26. 基因诊断 • 推荐所有患者均需做基因检测 • VHL，MEN2，NF-1: 100% 发现突变 • 散发：～30%发现突变 早期诊断，治疗，定期随访，改善预后 • 选择检测的基因位点 • 相应综合症患者根据临床表型选择相应的基因 • 非相应综合症患者，无家族史者 • 免疫组化 • 肿瘤分布 • 生化表型

  27. 基因芯片 上海市高血压研究所2006年首先研发了嗜铬细胞瘤基因检测芯片 • 针对肾上腺嗜铬细胞瘤相关基因 • RET, SDHB, SDHD, VHL • 87个突变位点，涵盖与嗜铬细胞瘤相关的85％变异 • 目前已有的阳性位点样本共37例，包含30种突变类型 • RET 17个，SDHB 9个，SDHD 3个，VHL 8个 武多娇等，中国临床医学，2010

  28. 嗜铬细胞瘤基因检测芯片 未发现突变 发现突变 被检标本 阴性对照 阳性对照 武多娇等，中国临床医学，2010

  29. 基因芯片快速检测基因突变的一种有效方法 武多娇等，中国临床医学，2010

  30. 治疗 手术治疗－首选 • 术前准备 • 扩容，降压 • α受体阻滞剂：注意体位性低血压，正常钠盐摄入， • β受体阻滞剂：α受体阻滞剂使用后4－7天 • CCB • 目标血压和心率： 坐位BP<130/80 mmHg, 立位SBP>100 mmHg; 坐位心率：60-70 BPM，立位：70-80 BPM Kaplan’s clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 364

  31. 术后随访 • 术后早期随访 • 术后1-2周 • 血压变化、血和尿变甲肾上腺素 • 长期随访 • 年度血尿变甲肾上腺素 • 如有生化异常，再行影像学检查了解复发，转移等 Kaplan’s clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 364

  32. 总结 • 肾上腺髓质激素分泌异常除了与单纯散发的嗜铬细胞瘤有关，也与家族性嗜铬细胞瘤及多发性内分泌腺瘤病有关，基因检测可以有助于筛查。 • 肾上腺髓质激素也与原发性高血压有关，目前已经发现某些基因多态性与血压及高血压的关系，进一步研究有助于将来高血压的分子分型研究。

  33. Thank you 上海高血压研究所 上海瑞金医院 高血压科 朱鼎良，朱理敏 周晓鸥，武多娇

  34. 肾上腺髓质素 • 最初在嗜铬细胞中被分离 • 肾上腺髓质，内皮细胞，血管平滑肌细胞，心肌细胞和中枢神经等都有合成和释放 • 52 个氨基酸的肽 • 生物学效应 • 以内皮依赖/或非依赖扩张血管 • 外周血管阻力↑，BP↓，心搏出量↑ • 促进NO合成 • 抑制血管平滑肌细胞迁移和增殖 • 抑制醛固酮分泌

  35. 儿茶酚胺受体 • α • α1：突触后受体，血管和平滑肌细胞收缩，BP↑ • α2：突触前受体，抑制NE释放，抑制中枢交感冲动，BP↓ • β • β1：心脏，正性肌力收缩，肾素分泌，脂肪细胞分解 • β2：支气管，血管，膀胱平滑肌，支气管扩张，血管舒张等，促进NE从外周神经末梢释放 • β3：能量释放与脂肪分解 • DA • DA1：脑，肾，肠系膜，冠脉血管 血管扩张 • DA2：突触前，交感神经末梢，脑，抑制NE、泌乳素释放

  36. 儿茶酚胺贮存、释放和代谢 • 贮存 • 部位：肾上腺髓质和交感神经支配的脏器的嗜铬细胞囊泡颗粒 • 囊泡颗粒中同时含有ATP，神经肽（肾上腺髓质素），钙，镁，嗜铬粒蛋白（chromogranin) • 释放 • 应激状态 • 心梗，麻醉，低血糖 • 代谢与失活 • 神经末梢再摄入囊泡颗粒 • 酶降解

  37. 定位诊断 腹部和盆腔CT/MRI 发现典型的肾上腺肿瘤或主动脉旁肿块 进行131I-MIBG检查以了解有无远处转移 胍已啶类似物 未发现肿瘤 进一步行颈部和胸部的CT或MRI 仍未发现明确病灶 131I-MIBG检查有助于发现微小的病灶 PET

  38. 嗜铬粒蛋白A与高血压 CHGA是肾脏髓质合成并释放的蛋白，酶切后会产生具有生物活性的多肽：儿茶酚抑素（catestatin），该多肽有扩张血管，降低血压的作用。 研究证明CHGA，这一富含于肾脏髓质的可溶性酸性蛋白，是导致高血压发生的一个重要中间表型。 • CHGA表达水平和活性被认为是高血压中间表型 -CHGA在高血压模型动物中高表达； -人的循环CHGA具有显著的遗传性； • CHGA基因多态性对该中间表型影响 -从数量上影响CHGA蛋白表达量； -从质量上影响儿茶酚抑素对儿茶酚胺分泌的抑制作用；

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