Antiepileptik İlaçlar

1. Antiepileptik İlaçlar Prof. Dr. Ç. Hakan Karadağ

5. Tutarık Türlerinin Sınıflandırılması • Kısmi tutarıklar • Basit kısmi tutarıklar • Karmaşık kısmi tutarıklar • Sekonder olarak jeneralize olan kısmi tutarıklar • Jeneralize tutarıklar • Absans tutarıkları (petit mal) • Myoklonik tutarıklar • Tonik tutarıklar • Tonik-klonik tutarıklar (grand mal) • Atonik • Sınıflandırılmamış epileptik tutarıklar

6. Etki mekanizması Membran stabilizasyonu yapar (Na+ kanallarının inaktivasyondan kurtulma hızını ) Farmakokinetik Plazma proteinlerine fazla bağlanır (% 90) (başlıca albumine). İ.M. yolla verilmez, parenteral yolla verilişler İ.V. yolla yapılmalıdır. İ.M. injeksiyon yerinde çöker ve buradan absorbsiyonu düzensizdir. Terapötik plazma konsantrasyonu: 10-20 g/ml GİS absorbsiyonu yavaş ve bazen düzensizdir. Biyoyararlanımı oral farmasötik preparatlar arasında değişkenlikler gösterebilir. Karaciğerde metabolize edilir. Fenitoin (Difenilhidantoin)

7. Fenitoin Spesiyaliteleri Kullanılış • Parsiyel ve tonik klonik tutarıklara etkilidir. (Absans’a etkisizdir, hatta absans nöbetlerinin sıklığını artırabilir) • Trigeminus nöraljisi • Erişkin: 300-600 mg/gün, P.O. • Çocuk: 5-8 mg/kg/gün P.O. • Status epilepticus tedavisi için 150-250 mg, i.v. yavaş injeksiyon ile (dakikada 50 mg'ı aşmayacak şekilde) EPANUTİN100 mg, 100 kapsül250 mg/5 mL, 10 ampul EPDANTOİN100 mg, 100 tablet HİDANTİN 100 mg, 80 tablet PHENYDAN 250 mg/5 mL, 5 ampul PHENYTOIN ANTIGEN INJECTION BP 250 mg/5 mL, 10 ampul

8. Fenitoin’in Kronik Toksisitesi • Serebello-vestibuler ve diğer SSS etkileriNistagmus, ataksi, diplopi, vertigo; görme bulanıklığı, midriyazis, oftalmopleji • Davranış değişiklikleriHiperaktivite, konfüzyon, halusinasyon • GİS belirtileri: B-K, epigastrik ağrı, anoreksi • Gingiva hiperplazisi Çocuklarda ve genç erişkinlerde (% 30) en sık görülen fenitoin toksisitesidir. Kolajen metabolizmasının bozulmasına bağlı aşırı doku büyümesi ile oluşmaktadır ve irreverzibldir. • Osteomalasi Vitamin D eksikliğine bağlıdır.Fenitoinkaraciğerde D vitaminini inaktive eden enzimleri indükler. • Megaloblastik anemi Genellikle 5 yıllık bir tedaviden sonra ortaya çıkmaktadır. Folat emilimi , metabolizması bozulmuştur. Folat, fenitoini karaciğerde inaktive eden (para hidroksilasyona uğratan) enzimin kofaktörüdür. Bu nedenle fenitoin alanlarda folat tüketimi artmaktadır. Folik asit tedavisine yanıt verir. • Hirsutizm • Hiperglisemi • ADH ↓ • İlaç alerjisiCilt, karaciğer, kemik iliği bozuklukları (morbiliform raş, Stevens-Johnson sendromu, SLE, fatal hepatik nekroz) • Teratojenite

9. Fenitoin’in Akut Toksisitesi • İ.V. verilişte (status epilepticus tedavisi için)kardiyak aritmiler (en sık)hipotansiyonSSS depresyonu50 mg/dak'dan daha yavaş bir hızda verilirse bu belirtiler minimumdur. • Akut oral aşırı dozajSerebellum ve vestibuler sistem belirtileri

10. F-HiDANTOİn İndüksiyon Osteomalasi Teratojen Nistagmus (ataksi ve diplopi) ADH↓, aritmi, alerji Diş eti hiperplazisi, Diyabetojen, Davranış Bozuklukları Hirsutizm, Hipotansiyon Folat metabolizması bozukluğu (megaloblastik anemi)

11. Fenitoin’in metabolizmasını yavaşlatanlarkloramfenikoldikumaroldisulfiramisoniazidsimetidinvalproik asitfenilbutazon Fenitoin’in metabolizmasını hızlandıranlarkarbamazepin İlaç Etkileşimleri • Fenobarbital • Metabolize eden enzimleri indükler • Metabolize eden enzimlere karşı yarışmaya girer • Fenitoin’in plazma proteinlerine bağlanmasını azaltanlarvalproik asitfenilbutazon

12. Mefenitoin • Vücutta demetilasyon ile fenilhidantoin'e dönüşür. • Fenitoin'e göre bir üstünlüğü yoktur. • Belirgin sedatif etki yapar. • Toksisitesinin fazlalığı nedeniyle tercih edilmez.

13. Etotoin • Yapı ve etki bakımından mefenitoin'e benzer. • Fenitoin'e göre bir üstünlüğü yoktur.

14. Etki mekanizması GABA mimetik (GABAA). Bütün barbitüratlar antikonvülsan etkili olmakla birlikte bazıları bu etkiyi hipnotik dozlarının altında oluştururlar ve bu endikasyonda kullanılırlar. Bunlardan uzun süreli olanlar ve en çok da fenobarbital kullanılır (diğerleri primidon, mefobarbital, metarbitaldir). Farmakokinetik Mide barsak kanalından tamamen fakat yavaş bir şekilde emilir. Plazma proteinlerine fazla bağlanmaz. Büyük bir kısmı karaciğerde metabolize edilir, % 10-25'i böbreklerden değişmeden atılır. Etkin plazma konsantrasyonu20-40 mg/ml Fenobarbital

15. Fenobarbital’in Toksik Etkileri • Sedasyon (en sık) (tolerans gelişir) • Nistagmus, ataksi • İlaç alerjisi (% 1-2) Cilt döküntüleri lenfadenopati lökopeni, trombopeni SLE • Diğer Megaloblastik anemi (folata yanıt verir) Raşitizm, osteomalasi (D vitaminine yanıt verir) K avitaminozuna bağlı kanamalar

16. Valproik asit, fenobarbitalin kan düzeyini %40 artırır.(metabolizmasını inhibe ederek) Fenitoin, fenobarbital düzeyini artırır. İlaç Etkileşimleri

17. Kullanılış Kullanılış • Parsiyel tutarıklar • Tonik klonik tutarıklarTonik tutarıklarMyoklonik tutarıklar • Absans’a etkisiz • Febril tutarıkları önlemede en tercih edilen ilaçtır. • Bebek ve çocuklarda fenitoine daha fazla tercih edilir.Erişkinlerde, fenitoin fenobarbitale tercih edilir. Doz • Erişkin: 150-250 mg/gün (1 kezde verilir) • Çocuk: 4-6 mg/kg/gün (2'ye bölünerek) • Bebeklerde febril tutarıkları önlemek için 8 mg/kg/gün • Status epilepticus fenobarbital sodyum 150-400 mg i.v. (25-50 mg/dak hızla)(gerekirse 20 dakikada bir 100 mg daha yapılır. Günlük doz 1 g'ı aşmamalıdır) LUMİNAL100 mg, 10 tablet LUMİNALETTEN 15 mg, 10 tablet

18. Mefobarbital • N-metilfenobarbital'dir. • Karaciğerde N-demetilasyon ile fenobarbital'e dönüşür. • Etkileri fenobarbital gibidir. • Ona bir üstünlüğü yoktur.

19. Metarbital • N-metilbarbital'dir. • Karaciğerde N-demetilasyon ile barbital'e dönüşerek etkinlik kazanır. • Sedatif etkisi fenobarbital'den daha güçlü, antiepileptik etkisi daha zayıftır.

20. Primidon • Vücutta büyük bir kısmı fenobarbital'e dönüşür. • Diğer bir metaboliti olan feniletilmalonamid de antiepileptik etkinlik gösterir. • Etkileri ve kullanılış yeri fenobarbital gibidir. • Fenobarbitale göre daha fazla sedasyon yapar. • Dozu 750-1500 mg/gün (2'ye bölünerek) (çocuklarda 10-20 mg/kg/gün) MYSOLİNE250 mg, 30 tablet

21. Etki mekanizması Membran stabilizasyonu yapar (Na+ kanallarının inaktivasyondan kurtulma hızını ) Karbamazepin'in metaboliti olan 10,11-epoksikarbamazepin de bu etkiye sahiptir. Farmakokinetik Plazma proteinlerine % 75 oranında bağlanır. Terapötik plazma konsantrasyonu: 6-12 g/ml GİS absorbsiyonu yavaş ve düzensizdir. Karaciğerde 10,11- epoksi türevine (aktif) dönüştürülür. Bu metabolit de inaktif türevlere çevirilir. Karbamazepin Diğer etkileri • Antikonvülsan etkisine ek olarak antimanik ve antidepresan etkileri de vardır. • ADH düzeyi düşük olan hastalarda antidiüretik etki gösterir (ADH salgılanmasını artırır). • Trigeminus nöraljisine karşı da etkilidir (bu endikasyonda fenitoinden daha etkilidir).

22. Toksik Etkileri • GİS belirtileri: B-K, epigastrik ağrı, diyare (bazen konstipasyon) • Nörolojik bozukluklar: Uyuşukluk, ataksi, diplopi, nistagmus • Antikolinerjik etkiler: ağız kuruluğu, midriyazis, yakın görmede bozulma, idrar retansiyonu • Alerjik reaksiyonlar: eritroderma, eksfoliyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal dermoliz, SLE • Kemik iliği depresyonu:lökopeni, trombositopeni, agranülositoz, aplastik anemi • Dilüsyonel hiponatremi(uzun süreli kullanımda aşırı ADH salgılanmasına bağlı olarak, özellikle yaşlılarda) • Teratojenite

23. KarbamazepinK2A6 Antimanik Antidepresan Antikolinerjik Ataksi, diplopi, nistagmus Alerji ADH↑ Kemik iliği inhibisyonu Karaciğer mikrozomal enzim indüksiyonu

24. Kontrendikasyonlar • A-V ileti bozukluğu olanlar • Porfirialı hastalar

25. Kullanılış Kullanılış • Parsiyel ve tonik klonik tutarıklara etkilidir. (Absans’a karşı etkisizdir) • Erişkin: 600-1200 mg/gün, P.O. • Çocuk: 20-30 mg/kg/gün P.O. KARAZEPİN200 mg, 25 ve 160 tablet400 mg, 30 tablet KARBALEX300 mg ve 600 mg, 50 retard tablet KARBASİF200 mg, 24 tablet KARBEROL200 mg, 20 ve 160 tablet KAZEPİN200 mg, 24 ve 160 tablet TEGROTOL100 mg/5 mL, 100 mL şurup200 mg, 24 ve 160 tablet200 mg ve 400 mg, 20 CR tablet

26. Okskarbazepin • Karbamazepin’in karaciğer mikrozomal enzimlerini fazla indüklemeyen bir türevidir. • Hiponatremi yapma potansiyeli daha fazladır. • Günde 600-1200 mg dozunda kullanılır. TRİLEPTAL150, 300 ve 600 mg, 50 tablet

27. Etki mekanizması Talamus nöronlarında düşük eşikli Ca2+ akımını (T akımı) azaltır. Talamus, tipik absans nöbetlerindeki 3 Hz diken-dalga (spike-wave) ritminin oluşmasında önemli rol oynamaktadır. Farmakokinetik Plazma proteinlerine önemli ölçüde bağlanmaz. Terapötik plazma konsantrasyonu: 40-100 g/ml GİS absorbsiyonu tamdır. % 75'i karaciğerde metabolize edilir, % 25'i böbreklerden değişmeden atılır. Etosüksimid Kullanılış • Absans tutarıklarının tedavisinde • DozErişkin: 750-2000 mg/gün, P.O.Çocuk: 15-35 mg/kg/gün, P.O. PETİMİD250 mg, 50 kapsül • FENSÜKSİMİD ve METSÜKSİMİD'in antiepileptik etkinlikleri daha zayıftır, etosüksimid'e bir üstünlükleri yoktur ve üretilmemektedirler.

28. Toksik Etkileri • GİS belirtileri: (en sık) B-K, anoreksi • SSS belirtileri: Uyuşukluk, letarji, öfori, başağrısı, Parkinson benzeri belirtiler, fotofobi • Alerjik reaksiyonlar: değişik (ürtikerden Stevens-Johnson sendromuna değişen) cilt döküntüleri, SLE, eozinofili, lökopeni, trombositopeni, pansitopeni, aplastik anemi

29. Etki mekanizması Talamus nöronlarında düşük eşikli Ca2+ akımını (T akımı) azaltır. Farmakokinetik Plazma proteinlerine önemli ölçüde bağlanmaz. GİS absorbsiyonu hızlı ve tamdır. Karaciğerde aktif metaboliti olan dimetadion'a dönüşür. Trimetadion Toksisite • Sedasyon (en sık) • Hemeralopi (Işıkta göz kamaşması nedeniyle bulanık görme) (İlacın retinadaki hücreleri etkilemesine bağlıdır. Güneş gözlüğü belirtileri hafifletir) • Alerjik cilt döküntüleri • SLE, lenfadenopati • Hepatit • Nefrozis (Böbrek tubuluslarının dejenerasyonu ile karakterize böbrek hastalığıdır) • Nötropeni (% 20), fulminant pansitopeni, aplastik anemi • Teratojen Kullanılış • Refrakter absans olgularında (Toksisitesinin fazlalığı nedeni ile) • Erişkin: 900-1800 mg/gün, P.O. • Çocuk: 20-25 mg/kg/gün, P.O.

30. Etki mekanizması Fenitoin ve etosüksimidin etkilerine benzer etkiler oluşturur. Membran stabilizasyonu yapar (Na+ kanallarının inaktivasyondan kurtulma hızını ) Talamus nöronlarında düşük eşikli Ca2+ akımını (T akımı) azaltır. GABA sentezini yapan glutamik asit dekarboksilaz enzimi stimüle, GABA yıkımında rol oynayan GABA transaminaz enzimini ise inhibe ederek GABA düzeyini yükseltir (ancak, bu etkiler terapötik konsantrasyonun üzerinde gerçekleşir). Farmakokinetik Plazma proteinlerine % 90 oranında bağlanır. Terapötik plazma konsantrasyonu: 30-100 g/ml GİS absorbsiyonu hızlı ve tamdır. Karaciğerde metabolize edilir. Valproik Asit

31. Kullanılış • Parsiyel ve jeneralize tutarıklar • 30-60 mg/kg/gün, P.O. CONVULEX150, 300 ve 500 mg, 60 kapsül150, 300 ve 500 mg, 50 CR tablet250 mg/5 mL, 100 mL şurup DEPAKİN200 mg/mL, 40 mL %20 oral solüsyon500 mg, 30 chrono BT tablet200 ve 500 mg, 40 enterik tablet

32. Toksik Etkileri • GİS belirtileri: (en sık, % 16) B-K, anoreksi • SSS belirtileri:Sedasyon, ataksi, tremor • Raş, alopesi, iştah artışı • Hepatotoksisite, nadiren fatal hepatit (doz bağımlı değildir, idiyosinkratiktir) • Teratojenite

33. Diazepam ve Klonazepam Toksisite • sedasyon (en sık) • ataksi, nistagmus, dizartri • hiperkinezi, agresif davranış, huzursuzluk • nadiren solunum depresyonu • Diazepamın status epilepticus ve zayıf derecede olmak üzere postanoksik myoklonik tutarıklar ve absansdaki terapötik etkisi dışında benzodiazepinlerin antiepileptik etkinliğifazla değildir. • Klonazepam, sedasyon yapması bakımından diğer benzodiazepinlere benzerse de belirgin antiepileptik etkinlik göstermesi yönünden onlardan ayrılır. • Klonazepamın antidepresan ve antipanik etkinliği de vardır. RİVOTRİL2 mg, 30 tablet2,5 mg/25 damla, 10 mL damla Kullanılış (Klonazepam) • absans (etosüksimide yanıt vermeyen) • myoklonik tutarıklar • infantil spazm • atonik tutarıklar • Erişkin: Başlangıç 1.5 mg x 2 kez/gün, toplam günlük doz 20 mg'a kadar artırılabilir. • Çocuk: Başlangıç 0.01-0.03 mg/kg/gün, toplam günlük doz 0.1-0.2 mg/kg'a kadar artırılabilir.

34. Etki mekanizması NMDA reseptörlerindeki glisin bağlanma yerini bloke eder. Ayrıca nöron membranındaki kalsiyum ve hızlı sodyum kanallarını da bloke eder. Farmakokinetik Plazma proteinlerine % 30 oranında bağlanır. GİS absorbsiyonu tama yakındır (% 90). Yaklaşık yarısı karaciğerde metabolize edilerek ve diğer yarısı böbreklerden değişmeden atılır. Felbamat Toksisite • İştah azalması, kilo kaybı, B-K, diyare • lökopeni (hafif) • Aplastik anemi • Karaciğer yetmezliği Kullanılış • Kısmi tutarıkların tedavisinde • Erişkin: 15-45 mg/kg/gün, P.O. (maksimum günlük doz 3600 mg)

35. Etki mekanizması Bir GABA analoğu olmakla birlikte GABAA reseptörüne bağlanmaz. Etki mekanizması henüz aydınlatılamamıştır. Farmakokinetik Plazma proteinlerine bağlanmaz. GİS'den % 60 oranında absorbe edilir. Karaciğerde metabolize edilmez, böbreklerden değişmeden atılır. Diğer ilaçlarla etkileşme göstermez. Gabapentin NEURONTİN100 mg, 20 kapsül300 ve 400 mg, 50 kapsül Toksisite • uyuklama • baş dönmesi • yorgunluk • nistagmus Kullanılış • Kısmi tutarıkların tedavisinde • Erişkin: 900-1800 mg/gün, P.O. • Çocuk: P.O. 45 mg/kg/gün'e kadar verilebilir.

36. Etki mekanizması GABA yıkımında rol oynayan GABA transaminaz (GABA-T) enzimini inhibe (irreverzibl) ederek GABA düzeyini yükseltir. Farmakokinetik Plazma proteinlerine bağlanmaz. GİS absorbsiyonu iyidir. Karaciğerde metabolize edilmez, böbreklerden değişmeden atılır. Diğer ilaçlarla etkileşme göstermez. Vigabatrin (g-Vinil GABA) Toksisite • uyuşukluk • ataksi • başdönmesi, başağrısı • ajitasyon • erişkinlerde psikoz (% 2) • çocuklarda uykusuzluk, hiperkinezi • kilo alma • granülositopeni (seyrek) SABRİL500 mg, 100 tablet500 mg, 50 saşe Kullanılış • Kısmi tutarıkların tedavisinde • 50-100 mg/kg/gün, P.O.

37. Etki mekanizması Membran stabilizasyonu yapar (Na+ kanallarının inaktivasyondan kurtulma hızını ) Farmakokinetik Plazma proteinlerine % 55 oranında bağlanır. GİS absorbsiyonu tamdır. Karaciğerde glukurokonjugasyon ile inaktive edilir. Karaciğer enzimlerini indüklemez. Lamotrigin Toksisite • cilt döküntüleri (en sık, % 3) • başdönmesi, başağrısı • ataksi • B-K • görme bulanıklığı, diplopi LAMİCTAL2, 5, 25, 50, 100 ve 200 mg, 30 D/C tablet(çözünür çiğnenir tablet) Kullanılış • Kısmi tutarıkların tedavisinde • Erişkin: 50-400 mg/gün, P.O. • Çocuk: 5-15 mg/kg/gün, P.O.

38. Membran stabilizasyonu yapar.(Na+ kanallarının inaktivasyondan kurtulma hızını ) GABA etkinliğini artırır. AMPA ve kainat reseptörleri üzerinde antagonistik etkisi vardır. Kısmi nöbetlerin tedavisinde kullanılır. Topiramat Toksisite • Çeşitli psişik ve nörolojik pozukluklar • Akut miyopluk ve dar-açılı glokomkoroid tabakasında ödem ve ona bağlı olarak iris ve lenste öne kayma • Böbrek taşları TOPAMAX25, 50, 100 ve 200 mg, 60 tablet

39. GABA uptake’ini inhibe eder. Kısmi nöbetlerin ek tedavisinde kullanılır. Farmakokinetik: Absorbsiyonu tama yakındır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. CYP3A ile metabolize edilir. Enzim indüksiyonu veya inhibisyonu yapmaz. Yan etkiler: konfüzyon uykuya meyil ataksi nadiren psikoz seyrek olarak raş Tiagabin

40. Etki mekanizması bilinmemektedir.Veziküler depolanma düzeyinde Glutamat ve GABA salıverilmesini etkilemesi olasıdır. Kısmi nöbetlerin ek tedavisinde kullanılmak üzere onay almıştır. Farmakokinetik: Absorbsiyonu hızlı ve tama yakındır. Besinlerden etkilenmez. Plazma proteinlerine bağlanma %10’dan azdır. 2/3’ü böbreklerden değişmeden atılır. Metabolizmasında sitokrom P450 enzimleri rol oynamaz. Yan etkiler: uyku hali yorgunluk Levetirasetam KEPPRA250, 500 ve 1000 mg, 50 tablet Doz • 500 mg x 2 kez, P.O ile başlanır

41. Sodyum kanal blokajı yapar. Voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını da bloke eder. Kullanılış: Kısmi nöbetler Jeneralize tonik klonik nöbetler İnfantil spazm Diğer antiepileptiklerle etkileşime girmez. Yan etkiler: uyuşukluk kognitif bozukluk raş Zonisamid Doz • Erişkin: 100 mg/gün, P.O. başlangıç • 2 hafta ara ile doz, yanıta göre artırılır. Etkin doz aralığı 100-400 mg/gün’dür.

42. Çeşitli Tutarık Türlerinde İlaçların Tercih Sıraları

43. Valproik asidin etkisini azalttığı ilaç hangisidir? (Eylül 2000) • Kortikosteroidler • Beta blokörler • Estradiol • Barbitürat • Kinidin (Cevap D) Grand mal epilepsi tedavisinde en çok kullanılan ilaç hangisidir? (Nisan 1988) • Fenitoin • Karbamazepin • Klonazepam • Fenobarbital • Etosüksimid (Cevap A) Uzun süreli antiepileptik tedavisi sırasında aşağıdaki ilaçlardan hangisi gingiva hiperplazisine neden olur? (Eylül 1993) • Fenitoin • Primidon • Valproik asit • Trimetadion • Fenobarbital (Cevap A) TUS Soruları Antiepileptiklerden hangisi GABA transaminaz enzimini inhibe ederek antikonvülzan etki gösterir? (Eylül 2002) • Klonazepam • Fenitoin • Karbamazepin • Fenobarbital • Vigabatrin (Cevap E) Hangisi fenitoin’in metabolizmasını artırarak serum düzeyini düşürür? (Eylül 2002) • Kloramfenikol • Fluoksetin • İzoniazid • Rifampin • Amiodaron (Cevap D) Uzun süreli fenitoin kullanımı hangi vitamin eksikliğine yol açabilir? (Nisan 2002) • Kalsitriol • Pridoksin • B12 vitamini • C vitamini • A vitamini (Cevap A)

44. TUS Soruları Difenilhidantoin kullanılarak sonuç alınamamış grand mal epilepsili bir hastada seçilecek ikinci ilaç aşağıdakilerden hangisidir? (Eylül 1987) • Klonazepam • Karbamazepin • Fenobarbital • Etosüksimid • Valproik asit (Cevap C) Primidon aşağıdaki hastalıklardan hangisi için özel bir ilaçtır? (Nisan 1993) • Şizofreni • Nevroz • Depresyon • Epilepsi • Kore (Cevap D) Petit mal epilepside aşağıdakilerden hangisi kullanılır? (Nisan 1996) • Fenobarbital • Karbamazepin • Etosüksimid • Difenilhidantoin • Diazepam (Cevap C)

45. Daha Geniş Bilgi İçin www.aesnet.org American Epilepsy Society