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Questions restant a résoudre dans le traitement de la LMC - 2010

Questions restant a résoudre dans le traitement de la LMC - 2010. John Goldman, Imperial College London. Hammamet, Tunisie, 29 October 2010. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’ actualité pour 2010. Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ?

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Questions restant a résoudre dans le traitement de la LMC - 2010

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  1. Questions restant a résoudre dans le traitement de la LMC - 2010 John Goldman, Imperial College London Hammamet, Tunisie, 29 October 2010

  2. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’ actualité pour 2010 Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? Faut-il toujours cibler les cellules souches chez les répondeurs ? Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse ?

  3. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’ actualité pour 2010 Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? Faut-il toujours cibler les cellules souches chez les répondeurs ? Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse ?

  4. Qu‘est ce que c'est passe chez le patients apres 7 ans dans l‘etude ‘IRIS‘? All randomized to imatinibn = 553 (100%) Discontinued study imatinib* n = 221 (40%) Inefficacy n = 82 (15%) Still receiving study imatinib n = 332 (60%) In CCR n = 317 (57%) No CCR n = 15 (3%) Intolerancen = 43 (8%) Aliven = 52 (63%) Deadn = 30 (37%) Aliven = 81 (84%) Deadn = 15 (16%) Other n = 96 (17%) Deadn = 26 (60%) Aliven = 17 (40%) *Some patients may have continued imatinib off study. IRIS 7 year update

  5. EventsLoss of CHR,Loss of MCyR, AP/BC,Death during treatment AP/BC Annual event rates: imatinib arm of the IRIS study (Deininger et al, presented at ASH 2009) Percent with event * Years from starting imatinib • Estimated EFS at 8 years = 81% • One progression to AP/BC and 2 non-CML related deaths occurred in year 8 • Estimated rate of freedom from progression to AP/BC at 8 years = 92% * Total events (n = 5) including loss of MCyR (n = 3) and deaths (n = 2), one of which was coded as progression to AP/BC in a patient in CMR 6 months prior to death)

  6. ‘Intention to treat’ analyse des resultats pour 204 patients avec LMCEFS = alive at 5 yr in stable CCyR and still on imatinib EFS 83.3% 82.7% 81.0% 62.7% 16.0% 5 years Loss of MCyR de Lavallade, Marin et al, JCO 2008; 25:3358-3363

  7. Comparaison de la survie pour 246 patients qui ont recu IFN-a dans le RU (MRC etude CML-III 1986-1994) Survival of 224 patients who received first line imatinib therapy therapy in Hammersmith Hospital (2000-2008) Survival for 246 patients treated with IFNa (1986-1994)

  8. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques en 2010 ? • Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse

  9. Is 400 mg/d the best initial dose of imatinib for new patients with CML in ECP? • 400 mg/d was selected for the IRIS study though the MTD was never actually established • In a single arm study patients who started treatment with 800 mg/d achieved HRC, RCC, and RMC more rapidly than those who started with 400 mg/d (MD Anderson, Houston) …..but prospective studies (namely TOPS) comparing 400 and 800 mg/d suggest that by 18 months outcomes are no different One might speculate that the best starting dose for individual patients not entered into a prospective study might possibly be 600 mg/d

  10. Most recent publication on the TOPS study Prospective multicentre comparison of imatinib 400 mg and imatinib 800 mg in 1:2 randomisation ratio Achievement of MMR (%) IM 400 mg IM 800 mg p (n=157) (n=319) 6 months 17.2 33.5 0.0002 12 months 40.7 46.4 NS Cortes et al, JCO 2010; 28: 424-430

  11. Major molecular response rates at 6 and 12 months Superiority of IM plus IFN-a (SPIRIT study, France) P= 0.0008 P=0.0005 % Patients in MMR P=0.0024 P=0.0085 Guilhot et al, 2009 Time of Molecular Assessment

  12. Is 400 mg/d the best initial dose of imatinib for new patients with CML in ECP? • Data from Houston supported the initial use of 600mg/day….. • …..but prospective studies (namely TOPS) comparing 400 and 800 mg/d suggest that by 18 months outcomes are no different • One might speculate that the best starting dose for individual patients not entered into a prospective study might possibly be 600 mg/d but 400 mg/daily is still the recommended starting dose • The value of adding IFN-alfa to imatinib needs to be confirmed

  13. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques en 2010 ? • Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse

  14. LeukemiaNet recommendations for monitoring CML-ECP on imatinib (2006) Cytogenetics Molecular (Ph+ BM metaphases) (RQ-PCR) - At diagnosis - At diagnosis (uncertain) - (3-monthly until CCyR) - Every 3 months for ever - Annually after CCyR (?) - KD screen if rising transcripts [FISH only at diagnosis] Baccarani et al, Blood 2006; 108:1809-1820

  15. BCR-ABL1 transcript measurement is now the standard method of assessing good responders 1000 Decreasing residual leukaemia 13 Leucocytosis 100 12 Ph-chromosome pos 10 11 1 10 Ph-negative but 0.1 9 RQ-PCR positive 0.01 8 BCR-ABL1/ABL1 ratio (%) 0.001 7 Number of leukaemia cells (log10) 0.0001 6 5 RQ-PCR negative 4 3 2 1 0 0

  16. MCyR 3 mo CCyR 6 mo CMR 66 mo CHR 1 mo 6 12 24 36 48 60 72 ….and actually residual disease can be monitored just at the molecular level 100 10 1.0 PB BCR-ABL% IS MMR 15 mo 0.10 0.01 CMR 0 Months on standard dose imatinib

  17. ….but transcript measurement may not be sensitive enough to assess complete responders 1000 Decreasing residual leukaemia 13 Leucocytosis 100 12 Ph-chromosome pos 10 11 1 10 Ph-negative but 0.1 9 RQ-PCR positive 0.01 8 BCR-ABL1/ABL1 ratio (%) 0.001 7 Number of leukaemia cells (log10) 0.0001 6 ? 5 4 3 2 1 Cure ? 0 0

  18. DNA-based PCR may be more sensitive than RQ-PCR Ross et al, Leukemia, prepublished on line 8/2010

  19. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques en 2010 ? • Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse

  20. Failure and suboptimal response: Operational definition(ECP CML on IM 400 mg/d, Baccarani et al. Blood 2006)

  21. Failure and suboptimal response: Operational definition(ECP CML on IM 400 mg/d, Baccarani et al. Blood 2006)

  22. 6 months 0.9 0.9 0.9 3 months 1.0 1.0 0.8 0.8 0.8 0.7 0.7 0.7 0.6 0.6 0.6 Probability of PFS Cumulative incidence of CCyR 0.5 0.5 0.5 Probability of PFS Cumulative incidence of CCyR PFS: 85% vs. 73%, p=0.009 CCyR: 91% vs 19% p=0.0001 0.4 0.4 0.4 PFS: 85% vs. 56%, p=0.002 CCyR: 80% vs 0% p=0.0003 0.3 0.3 0.3 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0.1 0.0 0.0 0.0 Months from starting imatinib Months from starting imatinib 0 0 0 6 6 6 12 12 12 18 18 18 24 24 24 30 30 30 36 36 36 42 42 42 48 48 48 54 54 54 60 60 60 18 months 12 months 1.0 1.0 0.9 0.8 PFS:97% vs.76%, p=0.001 CCyR: 100% vs 32% p=0.0001 0.7 Probability of PFS Cumulative incidence of CCyR PFS: 90% vs. 76%, p=0.002 CCyR: 94% vs 27% p=0.0001 Probability of PFS Cumulative incidence of CCyR 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months from starting imatinib Probabilities of achieving CCyR and PFS according to non-failure (red) or failure (blue) at 4 time points (n=224) Months from starting imatinib Marin et al, Blood 2008; 112: 4437-4444

  23. Optimal response to and failure of IM in ECP-CML (2009) Baccarani et al, J Clin Oncol, 2009; 27: 6041-6051

  24. LeukemiaNet recommendations for monitoring CML-ECP on imatinib (2009) Response Description of monitoring Haematologic At diagnosis Every 15 days until CHR At least every 3 months Cytogenetic At diagnosis 3m, 6m then every 6m until CCyR RQ-PCR Every 3m until MMolR then 6m Mutational analysis Suboptimal response/failure Before changing therapy Baccarani et al, J Clin Oncol, 2009; 27: 6041-6051

  25. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risque ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques en 2010 ? • Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse

  26. Number of patients included: 69 Median age (range): 63 years (29–80) Gender distribution: 27 males, 42 females Patients with previous IFN treatment: 34 De novo patients: 35 Follow-up after stopping imatinib: Median (range): 17 months (6-24) STIM study (reported from France) Mahon et al, Sept 2009

  27. Le ‘barriere a 6 mois’ apres avoir discontinue l’imatinib chez in 69 patients selectiones qui etaient en RMC pendant 2 ans 12 months: 45% (CI:33-56%) Survival without molecular relapse Months after stopping imatinib Mahon et al, Sept 2009

  28. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques en 2010 ? • Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse

  29. Increase dose of imatinib Switch to another TKI (dasatinib, nilotinib or bosutinib) Allogeneic stem cell transplantation Other anti-CML drugs, eg hydroxycarbamide omacetaxine (HHT), interferon-alfa, busulfan Autografting (?) Options for the patient who has failed imatinib 400 mg/day

  30. Durability of MCyR obtained after imatinib dose increase Jabbour et al. Blood 2009;113:2154-2160

  31. BCR-ABL1 inhibitors:Imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib Imatinib (STI571) Nilotinib (AMN107) Bosutinib (SK-606) Dasatinib

  32. Efficacy: Little to choose between dasatinib (BMS), nilotinib (Novartis) and bosutinib (Pfizer) All three agents are ineffective in patients with a T315I kinase domain mutant subclone Mutations: F317Lnilotinib, Y253H, E255K/V, F359V/Cdasatinib Toxicity: Myelo- Hepatic Pancreatic Pleural Diarrhoea QTc interval suppression lipase effusions prolongation Dasatinib +++ - - +/++ - + Nilotinib + ++ + - - + Bosutinib + - - - +/++ ? Choosing a second generation TKI for patients intolerant of or resistant to imatinib

  33. The Hammersmith scoring system for predicting CCyR to 2G-TKI in 80 patients resistant to imatinib • Performed a multivariate analysis of outcome on 80 patients ..resistant to imatinib as primary treatment for CML-ECP • 67 received dasatinib and 13 nilotinib; no discernible ..differences • There were 4 significant factors predicting for CCyR: • Sokal score at diagnosis • Level of cytogenetic response to prior imatinib • Neutropenia on imatinib • (Interval between definition of resistance and starting 2G-TKI) Milojkovic et al, Haematologica 2010; 95: 224-231

  34. Score CyR 0 1-94% Ph+ 1 Best CyR on IM ≥95% Ph+ 3 Low 0 Sokal risk score 0.5 Int/High Yes 1 Neutropenia No 0 The Hammersmith scoring system for predicting CCyR to 2G-TKI using only the 3 factors most significant in multivariate analysis Milojkovic et al, Haematologica 2010; 95: 224-231

  35. 100% 58% 21% The Hammersmith Score for prediction of CCyR to 2G-TKI Score Risk Good <1.5 ≥1.5 <2.5 Intermediate Poor 2.5 to 4.5 Milojkovic et al, Haematologica 2010; 95: 224-231

  36. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches .hématopoïétiques en 2010 ? • Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse

  37. Transplant for CML-CP in TKI era Imatinib failure by ELN Mutation analysis T315I 2G-TKI Trial 3-6 months ? Ponatinib 2G-TKI responder 2G-TKI failure Allo-SCT*

  38. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques en 2010 ? • Quel est la place du dasatinib ou du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse

  39. ENEST study – CML in ECP Design and Endpoints R A N DO M I Z ED * Nilotinib 300 mg BID (n=282) • N = 846 • 217 centers • 35 countries Nilotinib 400 mg BID (n=281) Imatinib 400 mg QD (n=283) *Stratification by Sokal risk score Follow-up 5 years • Primary endpoint: MMR at 12 months • Secondary endpoint: CCyR by 12 months • Other endpoints: time to and duration of MMR and CCyR, EFS, PFS, time to AP/BC, OS Saglio et al, ASH 2009

  40. ENEST study: CCyR Rates (ITT) p<0.0001 p=0.0005 % CCyR Saglio et al, ASH 2009

  41. ENEST study: MMR rates over time (ITT) p<0.0001 p<0.0001 % MMR Saglio et al, ASH 2009

  42. ENEST study: Overall progression to AP/BC (ITT) number of patients 3.9% p=0.0037* p=0.0095* 0.7% 0.4% • No patients who achieved MMR progressed to AP/BC • 3 patients who achieved CCyR on imatinib progressed to AP/BC Saglio et al, ASH 2009

  43. TKI in newly diagnosed CML-CP(MD Anderson, Houston) Cortes et al. ASCO 2008; abst# 7013 & 7016

  44. SPIRIT 2 (RU): design for ECP-LMC(Target 425 patients in each arm) R Imatinib 400 Chronic phase CML within 3 months of diagnosis Dasatinib 100

  45. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches .hématopoïétiques en 2010 ? • Quel est la places du dasatinib ou du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une .grossesse ?

  46. How do you approach the female CML patient who wants a child? • Women taking imatinib at the time of conception have a ……slightly increased risk of various fetal abnormalities • Women of child-bearing age should therefore be advised ……to use contraception • For the woman who conceives while taking imatinib, ……termination of pregnancy might be considered • For the woman already on imatinib who wants to ……conceive, consideration should be given to a ‘drug ……holiday’

  47. Therapy - Today • Imatinib is an excellent drug for 2/3 of patients who present with CML in early chronic phase; there is no convincing reason not to start at a dose of 400mg/day • The European LeukemiaNet has produced useful definitions of failure for patients who start treatment with imatinib, which are recently updated. • Occasional patients in CMR appear not to relapse, even when imatinib is discontinued for some while. • There are various options for managing the patient who is deemed to have failed imatinib, including second generation TKIs and stem cell transplantation

  48. Therapy - Tomorrow • Initial treatment with second generation TKIs • Third generation TKIs – active against the T315I subclone • Ponatinib (Ariad), DCC2036 (Deciphera) • TKI used in alternating periods • TKIs used in conjunction with IFN-alfa or cytarabine • Other agents in the pipeline • Farnesyl transferase inhibitors • Homoharringtonine, arsenicals, etc. • PP2A activation by FTY720 (Neviani et al, 2007) • PKF-115 to target activated b-catenin • 6. Immunotherapy • Peptide vaccination – eg BCR-ABL1, K562, PR3, WT1, PRAME, • IL1 receptor accessory protein (IL1RAP) • Expanded or engineered CTLs

  49. Therapy - Tomorrow • Initial treatment with second generation TKIs • Third generation TKIs – active against the T315I subclone • Ponatinib (Ariad), DCC2036 (Deciphera) • TKI used in alternating periods • TKIs used in conjunction with IFN-alfa or cytarabine • Other agents in the pipeline • Farnesyl transferase inhibitors • Homoharringtonine, arsenicals, etc. • PP2A activation by FTY720 (Neviani et al, 2007) • PKF-115 to target activated b-catenin • 6. Immunotherapy • Peptide vaccination – eg BCR-ABL1, K562, PR3, WT1, PRAME, • IL1 receptor accessory protein (IL1RAP) • Expanded or engineered CTLs

  50. Interleukin receptor accessory protein Upregulated in cord cells transfected with BCR-ABL1 Upregulated also in DC34+ CML cells May be the first example of a surface antigen specific for BCR-ABL1-positive cells Jaras, Fioretos et al, PNAS; August 10, 2010

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