Oncogenetic Tree Models

1. Oncogenetic tree models Oncogenetic Tree Models Carla Granados Colomina

2. Introducción • Cambios en DNA de células tumorales: • División celular • Diferenciación celular • Muerte celular • Genética del cáncer • Cambios genéticos • Relación

3. Técnicas: • CGH (Comparative genome hybridation) • Ganancias • Pérdidas • FISH (Fluorescence in situ hybridation). • Evaluar predicciones de ganancia/périda CGH. CNAs (copy number aberration) Objetivo: Métodos probabilístico para modelar la acumulación de cambios genéticos en los procesos cancerígenos.

4. Modelo • Input: Lista de CNAs por cada tumor. • Ganancias (+) • Pérdidas (-) • Brazo largo (q) • Brazo corto (p) • No se incluye cromosoma Y. Pasos: • Algoritmo crea una matriz de distancia. • Matriz de distancia neighbor-joining encontrar topología. • Encontrar las longitudes óptimas entre nodos

5. Branching trees • Raíz: evento extra que ocurre siempre • Hojas: eventos genéticos • Ramas: dependencias estadísticas entre eventos Eventos tempranos se sitúan cerca de la raíz Conjuntos de eventos se agrupan juntos. Probabilidad evento genético depende de su predecesor (Desper et al., 1999).

6. Branching tree con 6 eventos. p({E0, E1, E3, E4}) = 0.7 · 0.6 · 0.3 · (1 − 0.5) · (1 − 0.8) = 0.0126. S = {E0, E1, E2, E6} no es posible, probabilidad 0, ya que el evento 6 sólo puede ocurrir si el evento 3 ha ocurrido previamente.

7. Distance-based trees • Considera cada evento independientemente • Cada combinación de eventos tiene una probabilidad positiva. • Correlaciones entre cada par de eventos simultáneamente. • Nodos internos: eventos desconocidos que no se observan. (Desper et al., 2000).

8. Distance based tree con 3 eventos Dos eventos desconocidos (I1 e I2)

9. Cada evento genético es un árbol con una topología. Modelo nulo: star topology. Implica independencia entre eventos. Todas las posibles combinaciones de eventos. Mixture models of trees (Beerenwinkel et al., 2005.)

10. Oncogenetic tree mixture con 5 eventos y dos árboles. 29% de los datos cumplen modelo nulo.

11. Ejemplo 1: Distance based y branching trees para cáncer renal. • Cáncer de riñón: heterogéneo en histología y origen genético. • Cáncer asociado con inestabilidad genética. • 116 casos CGH • Puntuación eventos más frecuentes (ganancias y pérdidas misma probabilidad). • 12 eventos (-3q, -4p, -4q, -6q, -8p,-9p,-13q,-18q,-Xp,+17p,+17q,+Xp).

12. Branching tree Distance-based tree

13. Ejemplo 2: Mixture model para glioblastoma. 56% de los tumores pueden ser explicados mediante esta topología. 44% siguen la topología star 9p, 10p y 10q son eventos tempranos en ambos.

14. Conclusiones • Distance-based model: • Robusto • Co-ocurrencia entre eventos • Branching model: • Interacciones causa-efecto • Distancia menos precisa • Mixture model: • Información sobre el porcentaje de caso representados • Método más complejo

15. Bibliografía • Beerenwinkel N, Rahnenführer J, Kaiser R, Hoffmann D, Selbig J, Lengauer T. Mtreemix: a software packagef or learning and using mixture models of mutagenetic trees. Bioinformatics. 2005 May 1;21(9):21067. Epub 2005 Jan 18. • Desper R, Jiang F, Kallioniemi OP, Moch H, Papadimitriou CH, Schäffer AA. Inferring tree models for oncogenesis from comparative genome hybridization data. J Comput Biol. 1999 Spring;6(1):3751. • Desper R, Jiang F, Kallioniemi OP, Moch H, Papadimitriou CH, Schäffer AA. Distancebased reconstruction of tree models for oncogenesis. J Comput Biol. 2000;7(6):789803. • Pathare S, Schäffer AA, Beerenwinkel N, Mahimkar M. Construction of oncogenetic tree models reveals multiple pathways of oral cancer progression. Int J Cancer. 2009 Jun 15;124(12):286471. • Rahnenführer J, Beerenwinkel N, Schulz WA, Hartmann C, von Deimling A, Wullich B, Lengauer T. Estimating cancer survival and clinical outcome based on genetic tumor progression scores. Bioinformatics. 2005 May 5;21(10):243846. Epub 2005 Feb 10. • Hainke K,Rahnenführer J, Fried R. Diseasse progression models: A review and comparison.