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我国血脂异常防治现状及对策

我国血脂异常防治现状及对策. 解放军总医院 叶平. 我国心血管病危险因素人群庞大. 2.4 亿. 2 亿. 2 亿. 1.482 亿. 0.924 亿. 0.7 亿. 高血压 糖尿病前期 糖尿病 血脂异常 超重 肥胖. 中国心血管病报告 2008-2009. Yang WY, et al. N Engl J Med 2010;362:1090-101. 高胆固醇. 高血压. 缺乏水果蔬菜. 超重. 不活动. 吸烟. 饮酒 l. 缺血性心血管病归因分析： 高胆固醇是最重要的危险因素. %. 12.

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我国血脂异常防治现状及对策

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  1. 我国血脂异常防治现状及对策 解放军总医院 叶平

  2. 我国心血管病危险因素人群庞大 2.4亿 2亿 2亿 1.482亿 0.924亿 0.7亿 高血压 糖尿病前期 糖尿病 血脂异常 超重 肥胖 中国心血管病报告2008-2009. Yang WY, et al. N Engl J Med 2010;362:1090-101.

  3. 高胆固醇 高血压 缺乏水果蔬菜 超重 不活动 吸烟 饮酒l 缺血性心血管病归因分析：高胆固醇是最重要的危险因素 % 12 对缺血性心血管疾病 发病率的贡献: 83-89% 对缺血性心血管疾病 死亡率的贡献: 78-85% D’après Ezzati M et al., Lancet, 2003, 362:271-280

  4. 1822例新增死亡由以下危险因素的改变造成 1984-1999年北京地区冠心病死亡率增加77%归因于胆固醇水平的升高 2000 1000 糖尿病 19% 肥胖 4% 吸烟 1% 500 药物治疗避免了642例死亡事件 0 急性心梗治疗 41% 高血压治疗 24% 二级预防 11% 心力衰竭 10% 阿司匹林治疗心绞痛 10% CABG & PTCA治疗心绞痛2% -500 -1000 1999 1984 2500 胆固醇升高 77% Critchley J. Circulation, 2004;110:1236-1244

  5. WHO-MONICA国际间比较：多数西方国家危险因素水平呈良性发展趋势，而中国心血管病危险因素多呈不良发展趋势WHO-MONICA国际间比较：多数西方国家危险因素水平呈良性发展趋势，而中国心血管病危险因素多呈不良发展趋势 1984年-1993年10年间38个协作中心25-64岁人群CVD危险因素的变化趋势比较 收缩压(mmHg，男性) 总胆固醇(mmol/L，男性) BMI(kg/m2 ，男性) 中国北京 中国北京 中国北京 Evans A, et al. Int J Epidemiol 2001;30: S35-40.

  6. 我国目前的血脂异常防治现状

  7. 中国高胆固醇血症患者的知晓率和治疗率(%) 2751例ACS住院患者无ACS史与有ACS史组高胆固醇血症患病率、知晓率、治疗率(%) Chin J Cardiol, May 2009, V37 No. 5

  8. BRIG研究：我国门诊极高危患者的他汀治疗率 2006年在中国内地31个省市自治区选择32家三级医院和32家二级医院收集患者的2516例门诊极高危冠心病患者信息 Chin J Cardiol, Nov 2010,V 38. No. 11

  9. 胆固醇继续教育项目（CCEP）: 我国门诊冠心病患者LDL-C达标率 LDL-C达标率按照不同危险分层和不同目标值分析：高危<2.6 mmol/L; 极高危1 < 2.6 mmol/L; 极高危2 < 1.82 mmol/L N=1,171 N=3,607 N=3,607 2006 年1月至2007年1月，该多中心研究入选了6个城市、52个中心的 4,778 例门诊冠心病患者 Circulation Journal V 72, 2040-2045

  10. 中国第二次血脂治疗现状调研结果大部分高危/极高危患者未能达标中国第二次血脂治疗现状调研结果大部分高危/极高危患者未能达标 未达标% N=1632 49% N=756 62% LDL <70 mg/dL 47% N=637 LDL <100 mg/dL （2004-ATPⅢ风险分层） 22% N=112 LDL <130 mg/dL 9% N=127 LDL <160 mg/dL Adapted from Chin J Cardiol 2007; 35:420-427

  11. LDL-C是调脂治疗干预的主要靶点

  12.  在CTT荟萃分析中 :  LDL-C 1.0 mmol/l（39 mg/dl）  严重血管事件可减少五分之一 Lancet 2010; 376: 1658-69

  13. CTT荟萃: LDL-C对动脉粥样硬化事件的影响 30% 他汀 vs 对照 （21项试验） 25% 20% 强化 vs 常规 （5 项试验） 15% 动脉粥样硬化事件发生率降低的百分比（95% CI） 10% 5% 0% mg/dL 0 10 20 30 40 （1 mmol/L） 治疗组间平均低密度脂蛋白胆固醇的差异 Lancet 2010; 376: 1658-69

  14. 1年冠脉事件和卒中发生率的降低与平均 LDL-C绝对值降低之间的关系 50% 40% 30% 21% 事件发生率的降低（SE） 20% 10% 0% 1.0 1.5 2.0 0.5 -10% 低密度脂蛋白胆固醇减少（mmol/L） Lancet 2005; 366: 1267-78

  15. 心血管病一级和二级预防临床试验—— LDL-C“低一些更好” Rx – 他汀治疗 Pl – 安慰剂 Pra – 普伐他汀 Atv –阿托伐他汀 Sim – 辛伐他汀 30 4S - Pl 二级预防 25 4S - Rx 20 事件率(%) LIPID - Pl 15 CARE - Pl LIPID - Rx IDEAL-Sim CARE - Rx 一级预防 HPS - Pl HPS - Rx TNT – Atv10 10 PROVE-IT - Pra WOSCOPS – Pl TNT – Atv80 IDEAL-Atv PROVE-IT – Atv AFCAPS - Pl 5 AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx MEGA-Pl ASCOT-PL MEGA-Rx ASCOT - Rx 0 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 200 (5.2) LDL-C mg/dL (mmol/L) Rosensen RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2):269-79. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35. Nakamura H, et al. Lancet. 2006;368(9542):1155-63. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2437-45.

  16. 血脂异常的诊断和评估 • 危险分层及评估 • 治疗目标

  17. 中国2007成人血脂异常治疗指南 血脂检测的重点对象 • 己有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者 • 有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者 • 有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者 • 有皮肤黄色瘤者 • 有家族性高脂血症者 中华心血管病杂志2007;35(5):390-419.

  18. 中国2007成人血脂异常治疗指南血脂检测频率和诊断指标中国2007成人血脂异常治疗指南血脂检测频率和诊断指标 • 血脂检测频率：20岁以上成人至少每5年测量1次空腹血脂，40岁以上男性和绝经期后女性应每年均进行血脂检查；缺血性心血管病及其高危人群，每3～6个月测定1次；因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时或24h内检测血脂 • 诊断指标：诊断血脂异常的基本检测指标为总脂固醇（TC），甘油三酯（TG），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；apoA、apoB、Lp(a)等检测项目可用作辅助检查项目 中华心血管病杂志2007;35(5):390-419.

  19. 血脂异常的危险分层及治疗目标值 1.European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818 2. 中华心血管病杂志2007;35(5):390-419.

  20. 血脂异常的治疗 • 治疗性生活方式改变 (Therapeutic Life-style Change, TLC) • 药物调脂治疗

  21. 中国2007成人血脂异常治疗指南 关于治疗性生活方式改变的建议 • 减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入 • 选择能够促进LDL-C减少的食物（如植物甾醇、 • 可溶性纤维） • 减轻体重 • 增加有规律的体力活动 • 针对其他心血管病危险因素的措施，如戒烟、限盐以 降低血压等 中华心血管病杂志 2007;35(5):390-419.

  22. 治疗性生活方式改变的基本要素 * 反式脂肪酸也能够升高LDL-C，不宜多摄入。 中华心血管病杂志 2007;35(5):390-419.

  23. 调脂药物的分类 抑制合成 抑制吸收

  24. 调脂药物治疗的疗效比较 * A=Atorvastatin; S=Simvastatin Eur Heart J Suppl 2002; 4:J9-J18; Gagné C et al Am J Cardiol 2002;90:1084–1091; Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125–2134; Sager PT et al Am J Cardiol 2003;92:1414–1418.

  25. 他汀18年的不懈探索，奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位他汀18年的不懈探索，奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位 1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPSLIPID • 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 2001 MIRACL 2002 HPSPROSPERALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE ITALLIANCECARDSA to Z • 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 • – ACS，老年人，糖尿病，高血压 • 不仅仅与安慰剂对照 • – 与常规治疗或活性药物对照 • 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2005 TNTIDEAL • 证实了他汀在脑卒中二级预防的作用 2006 SPARCL 2007 CORONA • 探索CHD/脑卒中以外人群应用他汀 2008 GISSI HF JUPITER 2009 2011 AURORA SHARP • 为慢性肾病患者降胆固醇治疗提供了证据

  26. 他汀类药物是治疗血脂异常达标的首选药物 Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:1769–1818

  27. 需提高调脂治疗的依从性 PURE研究显示调脂药物长期治疗的依从性差。该筛选了加拿大628个地区153,996 例35-70岁成人，其中5650例冠心病患者。其中一项结果显示冠心病患者主要心血管病治疗药物(A)抗血小板治疗、(B) 他汀、(C) ACEI及(D)β受体阻滞剂的依从性随治疗时间的延长下降，但他汀依从性下降的趋势更显著，12年后依从性不足10%； Lancet2011;378:1231-1243.

  28. 影响调脂治疗依从性的因素 • 不易依从调脂治疗的患者特征： • - 很少做血脂检查的患者 • - 女性及相对年轻的患者 • - 新诊断的CVD患者 • - 合并糖尿病和神经系统合并症 • - 同时应用多种药物 • - 大医院就诊 • 调脂治疗依从性相对较好的患者特征： • - 经历过心脏病急性发作的患者 • - 规律随访的患者 • - 个人付费较低（美国：5-30 $/天）的患者 Am J Manag Care. 2012;18(4):193-9. Int J Clin Pract.2011;65(7):741-8

  29. 他汀为基础的调脂治疗：改善“三低”现状 • 促进指南的实施，提高血脂异常患者检测率，从而提高诊断率 • 规范化药物治疗，充分个体化评估的基础上提高他汀类药物适用患者的应用比例，改善治疗率 • 加强医师的培训，严格掌握各类调脂药物的适应证，提高LDL-C达标率 • 促进患者健康教育，提高药物依从性 • 尝试建立科学的评估系统，促进整体医疗水平的改善

  30. 调脂治疗：他汀应用基础上调脂药物的联合应用是未来发展的新动向调脂治疗：他汀应用基础上调脂药物的联合应用是未来发展的新动向

  31. 欧洲及加拿大血脂异常患者LDL-C达标率不容乐观欧洲及加拿大血脂异常患者LDL-C达标率不容乐观 所有患者 Gitt et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2011; online

  32. 他汀类对 LDL-C和HDL-C的作用 : 来自VOYAGER数据库的结果（32,258 名患者） LDL-C 和 HDL-C 水平变化的% 剂量 LDL-C HDL-C （mg） n LSM % 较基线变化 n LSM % 较基线变化 瑞舒伐他汀类5 668 -38.8 670 5.5 10 11650 -44.1 11690 6.1 20 3551 -49.5 3554 7.0 40 2981 -54.7 2993 7.9 阿托伐他汀类10 7804 -35.5 7837 4.5 20 3896 -41.4 3908 3.5 40 1324 -46.2 1324 2.4 80 2070 -50.2 2072 2.3 辛伐他汀10 165 -27.4 165 4.2 20 2923 -33.0 2929 5.0 40 542 -38.9 548 5.0 80 478 -45.0 479 5.3 5.3 5.4 5.2 5.9 4.8 4.0 5.6 5.9 6.1 Nicholls et al. Am J Cardiol 2010;105 :69-76

  33. 0 -10 -20 -30 -40 -50 他汀类“6原则 ” +10 mg +20 mg +40 mg LDL减少（%） - 6% - 6% - 6% 10 20 40 80 mg 他汀类

  34. 他汀类治疗反应的个体差异 阿托伐他汀类10 毫克/天治疗对个体LDL-C%的影响 Pedro-Botet J et al. Atherosclerosis 158（2001） 183-193

  35. 内在因素 （遗传决定） 外在因素 （外源性影响） 影响他汀类治疗反应的因素 LDL-受体基因突变 apo-B-100 基因突变 CYP/转运子多态性 CETP/PCSK9 多态性 apoE 多态性 依从性差 基础饮食 给药时间和剂量 其他的药物治疗 胆固醇生物合成率 胆固醇吸收率

  36. 人体胆固醇的两大来源：肝脏胆固醇合成和肠道胆固醇吸收人体胆固醇的两大来源：肝脏胆固醇合成和肠道胆固醇吸收 VLDL VLDL VLDL IDL IDL IDL LDL LDL LDL 合成 合成 胆固醇合成 内源性 外源性 胆汁胆固醇 胆固醇吸收 肠道 肠道 肠道 膳食胆固醇 粪胆固醇排泄 Shepherd J. European Heart Journal Supplements .2001;3(Supplement E):E2–E5.

  37. 抑制胆固醇合成 抑制胆固醇吸收 (依折麦布) (他汀) 合成 吸收 吸收 合成 LDL-C 20% LDL-C 20-60% 增加胆固醇合成 增加胆固醇吸收 胆固醇的生物合成与肠道吸收--代偿平衡

  38. REALITY-ASIA：大多数医生维持原调脂治疗方案 • Reality-Asia调查：调查了亚洲6个国家和地区：中国、韩国、马来西亚、新加坡、泰国和台湾的437 名医生和2622例患者，66% (CHD或DM), 24% (≥ 2个危险因素), 10% (0 或1 个危险因素)，中国血脂异常患者达标率为58%； HS Kim et al. Curr Med Res Opin. 2008 ;24(7):1951-63

  39. 1.以LDL-C为靶点的联合治疗 2. 以其他血脂成分为干预靶点的联合治疗(高TG /低HDL / 小而密-LDL) 3. 升高HDL的策略(ApoA1) 血脂异常的联合治疗

  40. 1.以LDL-C为靶点的联合治疗 现在: 他汀+ 胆固醇吸收抑制剂 (依折麦布) 他汀+ 胆汁酸螯合剂 三联治疗 未来: 他汀 +载脂蛋白B反义寡核苷酸（ApoB ASO） 他汀 +微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂 他汀 + 前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9) 抑制剂 血脂异常的联合治疗

  41. 他汀类 + 安慰剂 他汀类 + 依折麦布 Cruz- Fernández5 （n=450） EASE1 （n=3030） Gagné2 （n=769） Farnier3 （n=372） Brohet4 （n=418） 0% -3% -5% -4% -1% -4% -4% -10% -15% -20% -25% -25% -25% -26% -27% -30% -31% -35% 他汀类治疗未达标患者加用依折麦布的疗效 1. Pearson TA et al. Mayo Clin Proc2005;80:587-95; 2. Gagné C et al.Am J Cardiol 2002;90:1084-91; 3. Farnier M et al.Int J Cardiol 2005;102:327-32; 4. Brohet C et al. Curr Med Res Opin2005;20:571-8; 5. Cruz-Fernández JM et al. Int J Clin Pract 2005;59:619-27

  42. 心肾保护研究（SHARP）：他汀/依折麦布在CKD患者中降LDL-C的评价心肾保护研究（SHARP）：他汀/依折麦布在CKD患者中降LDL-C的评价 随机分组 （9438） 依折麦布/辛伐他汀 （4193) 辛伐他汀 （1054) 安慰剂 （4191） 未再次随机分组 （168） 随机分组 （886） 依折麦布/辛伐他汀 （4650) 安慰剂 （4620） 中位随访4.9年 Lancet 2011 June 9; online

  43. 主要终点：严重动脉粥样硬化事件 25 20 风险比0.83（0.74-0.94） Logrank 2P=0.0021 安慰剂 15 依折麦布/辛伐他汀 事件发生率（%） 10 5 0 0 1 2 3 4 5 随访年数 Lancet 2011 June 9; online

  44. 对严重动脉粥样硬化事件的影响： SHARP的结果与CTT荟萃一致 30% 他汀 vs 对照组 (21项试验) 25% 他汀不同剂量比较 20% SHARP 风险降低 17% （5项试验） 动脉粥样硬化事件发生率的 降低比例（98%置信区间） 15% SHARP 32 mg/dL 10% 5% 0% 0 20 40 10 30 治疗组间的平均LDL-C差异（mg/dL） Lancet 2011 June 9; online

  45. SHARP：安全性 Lancet 2011 June 9; online

  46. 剩留心血管风险和血脂异常 小而密LDL 甘油三酯 剩留心血管风险中 是否 有血脂异常的作用 ? HDL-C

  47. 他汀类药物治疗稳定型冠心病1年后 血脂生物标志物水平与主要心血管事件的关系（来自TNT研究人群） 血脂生物标志物 LDL-C HDL-C TG 所有患者HR* 1.43 0.37 1.28 95% CI 1.09 – 1.87 0.27 – 0.49 1.12 – 1.47 p 值 0.0090 < 0.0001 0.0003 阿托伐他汀10 mg HR* 1.70 0.36 1.36 95% CI 1.08 – 2.66 0.23 – 0.56 1.1 – 1.63 p 值 0.0209 < 0.0001 0.0010 阿托伐他汀80 mg HR* 1.31 0.37 1.19 95% CI 0.93 – 1.84 0.24 – 0.56 0.97 – 1.46 p 值 0.1240 < 0.0001 0.0990 * HR与双倍浓度相关，且校正了年龄、性别和治疗的影响。 Arsenault et al. JACC 2011; 57: 63-69

  48. 1.以LDL-C为靶点的联合治疗 2.以其他血脂成分为干预靶点的联合治疗(高 TG /低 HDL-C / 小而密-LDL) 现在: 他汀 + 烟酸 他汀 + 贝特 他汀+ Omega 3脂肪酸三联治疗 未来: 他汀+ 新型PPAR 激动剂 血脂异常的联合治疗

  49. 1. 以LDL-C为靶点的联合治疗 2. 以其他血脂成分为干预靶点的联合治疗(高TG /低HDL -C/ 小而密-LDL) 升高HDL-C的策略(ApoA1) 未来： 他汀+ CETP抑制剂 血脂异常的联合治疗

  50. 总 结 • 目前我国心血管危险因素人群庞大，危险因素控制呈不良发展趋势 • 高胆固醇是缺血性心血管病最重要的危险因素，但我国血脂异常的知晓率、治疗率和LDL-C达标率仍然很低，防治任务艰巨 • 缺血性心血管病高危人群是血脂检测和评估的重点对象，需积极诊断和治疗 • LDL-C是调脂治疗的首要干预靶点，他汀类药物是调脂治疗的基础 • 需促进指南的实施，规范化药物治疗以改善血脂管理的现状 • 以LDL-C和血脂其他成分为干预靶点的联合治疗是今后调脂治疗的新方向

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