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第八章 主要组织相容性复合体 及其编码分子

CHAPTER VIII Major Histocompatibility Complex (MHC). 第八章 主要组织相容性复合体 及其编码分子. 主 要 内 容. 1. MHC 的概念 MHC 结构及其多基因特性 HLA 与临床医学 MHC 的生物学功能. 根据实验现象提出的问题： 1 、这种排斥反应的本质是什么？ 2 、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？ 3 、导致排斥反应发生的物质是什么？. 排斥反应的本质是免疫应答. 特异性 记忆性. 组织相容性： 器官或组织移植时，供、受者相互接受的程度。

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第八章 主要组织相容性复合体 及其编码分子

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Presentation Transcript

  1. CHAPTER VIII Major Histocompatibility Complex (MHC) 第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子

  2. 主 要 内 容 1. MHC的概念 • MHC结构及其多基因特性 • HLA与临床医学 • MHC的生物学功能

  3. 根据实验现象提出的问题： 1、这种排斥反应的本质是什么？ 2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？ 3、导致排斥反应发生的物质是什么？

  4. 排斥反应的本质是免疫应答 特异性 记忆性

  5. 组织相容性： 器官或组织移植时，供、受者相互接受的程度。 • 组织相容性抗原(Histocompatibility antigen） ： 代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也称移植抗原。

  6. 主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system, MHS)：在众多的组织相容性抗原中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，也叫主要组织相容性抗原系统。 • 次要组织相容性抗原系统 (minor histocompatibility antigen system, mHS)：引起弱而慢的移植排斥反应的抗原系统。

  7. 主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）: 是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。

  8. 不同种属的哺乳动物其MHC及编码的抗原系统有不同的命名，小鼠的主要组织相容性抗原系统称为H-2系统，而人的则称为人白细胞抗原系统（human leucocyte antigen, HLA）。但是它们的组成结构、分布和功能等却很相似。

  9. MHC 编码蛋白抗原的基因组 MHC分子 MHC编码的蛋白分子（抗原） • 人类MHC HLA基因复合体（第6Cs） 编码的蛋白产物：HLA分子/抗原 • 小鼠MHC H-2基因复合体（第17Cs） 编码的蛋白产物：H-2分子/抗原

  10. 第一节 MHC的结构及其多基因特性 一、MHC基因组成 （一） H-2复合体：位于小鼠17号染色体，1500kb （二）HLA复合体： 位于人类6号染色体短臂（6q21.31） • 全长3600kb, 含有224个基因座； • HLA复合体分为I类基因区; II类基因区;III类基因区

  11. MHC-II

  12. 1. I类基因区： 经典I类基因（Ia基因）： A、B、C座位，编码HLA-I类分子的重链（ α链）。 非经典I类基因（Ib基因）： E、F、G座位，编码与 HLA-I类分子结构同源的多肽。

  13. 2. II类基因区： 经典II类基因： DP、DQ、DR三个亚区，编码HLA-II类分子的α链和链。 非经典II类基因： DM, DN, DO; 编码的分子参与HLA-II类分子与外源性抗原的结合。 免疫功能相关基因： 编码LMP（蛋白酶体相关分子）基因；编码TAP（抗原肽转运体）分子基因

  14. 3. III类基因区： 编码补体C2、C4、B因子等成分以及肿瘤坏死因子TNF家族、热休克蛋白HSP家族等。

  15. LMP TAP DR DQ DP C2 A C4 C B Hsp F TNF E G Bf DN DM DO II 类基因区 III 类基因区 I类基因区 HLA基因结构示意图

  16. 经典的MHC I类和II类基因

  17. 1 2 S S 3 2m S S S S 二、I类和II类基因产物—HLA分子 （一）分子结构： 1. HLA-I类分子： 链跨膜蛋白 m: 编码基因位于号染色体 和区----构成抗原结合槽，可结合病毒(或肿瘤)抗原肽。 和2-m区----可结合T细胞上CD8分子。

  18. 1 1 S S 2 2 S S S S 2. HLA-II类分子： 链跨膜蛋白 链跨膜蛋白 和区可结合外来细菌抗原肽。 和区可结合细胞上CD分子。

  19. （二）分布特点： • HLA-I类分子： 分布广泛，分布在有核细胞表面。 • HLA-II类分子： 分布窄，主要分布在B细胞、单核巨噬细胞等抗原递呈细胞，活化的T细胞等。

  20. I类抗原分子 II类抗原分子 肽结合区：结合多肽 免疫球蛋白样区： 结合CD4或CD8 跨膜区：锚定在 细胞膜上 胞内区：信号传递

  21. HLA I类和II类分子的结构、组织分布和功能特点

  22. 三、免疫功能相关基因 （一）血清补体成分编码基因： III类基因 （二）抗原加工提呈相关基因（位于II类基因区） LMP，TAP，tapasin，HLA-DM，HLA-DO （三）非经典I类基因： HLA－E、 HLA－G等 （四）炎症相关基因： TNF基因家族，转录因子基因家族,MHC I类相关基因（MICA / B）,HSP基因家族

  23. 第二节 MHC分子和抗原肽的相互作用 一、抗原肽与MHC分子相互作用的分子基础： • 抗原肽的锚定氨基酸与MHC分子的抗原结合沟槽 • MHC-I类分子凹槽接纳8-10个氨基酸残基，MHC-II凹槽接纳13-17个氨基酸残基

  24. MHC-Ⅰ ,ⅠⅠ类分子抗原肽复合物的三维图

  25. 第三节MHC分子的生物学功能 一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 （一）MHC I I类分子：细菌、蛋白质等非自身细胞产生的外源性抗原 MHC I类分子：病毒抗原、肿瘤抗原等内源性抗原

  26. MHC-I 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径 细 胞 核 CD8 T 细胞 CD8 TCR CD28 抗原肽 MHC-I B7 APC 4 内源性蛋白 运输至膜表面 3 MHC－I，ß2m 和抗原肽的组装 蛋白酶体 2 1 MHC－I分子的合成 短肽 TAP

  27. MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径 细 胞 核 CD4 T 细胞 CD4 TCR CD28 抗原肽 MHC-II B7 5 APC 运输至膜表 2 4 ,链和不变链的运输 吞噬体 3 溶酶体 1 MHC-II分子的合成

  28. （二）抗原肽-MHC-TCR三分子复合体启动免疫应答（二）抗原肽-MHC-TCR三分子复合体启动免疫应答 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→供T细胞识别→形成MHC –抗原肽- TCR三分子复合体→启动特异性免疫应答。

  29. （三） MHC限制性： TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为MHC限制性(MHC restriction)。 MHC限制性不仅存在于免疫应答识别阶段T细胞与APC之间，也存在于免疫效应阶段T细胞与靶细胞之间。如Tc-靶细胞、MΦ-Th、Th-B细胞等。

  30. MHC限制性 MHC型别相同，但抗原不同 不识别 抗原X特异性的TCR与APC之间MHC型别相同 识别 抗原相同，但MHC型别不同 不识别

  31. 二、作为调节分子参与固有免疫应答 免疫功能相关基因： １、血清补体成分编码基因： ２、非经典Ｉ类基因和ＭＩＣＡ基因： ３、炎症相关基因：

  32. 第四节 HLA与临床医学 一、 HLA与器官移植 同卵双生同胞间---HLA单体型完全匹配； 家庭成员间两条HLA单体型全相同者移植成功率大于仅1条单体型相同者间的移植 HLA 与输血反应的关系： 多次接受输血的病人，有时可发生非溶血性输血反应，与产生抗白细胞HLA抗原的抗体有关。

  33. I 类 HLA 复 等 位 基 因 B C E A G 基因座 Cw* 0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702 B* 0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201 E* 0101-0104 A* 0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001 G* 0101-0104 复 等 位 基 因 HLA基因的多态性

  34. II 类 HLA 复 等 位 基 因 家族 DP DM DQ DR B2 A2 B1 A1 B A B2 A2 B1 A1 B1 B2 B3 B4 B5 A 基因座 DQB1* DRB4* 0101-0103 01011 01012N DPA1* 0103 0104 0201 0202 0301 0401 DRB1* 0101-0104 0301-0308 0401-0423 0701 0801-0813 0901 1001 1101-1127 1201-1204 1301-1312 1401-1425 1501-1505 1601-1605 DPB1* 0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601 0201-0203 0301-0306 0401-0402 0501-0504 0601-0611 复 等 位 基 因 DRB3* 0101 0201-0205 0301 DRB5* 0101-0105 0201-0203 0801-4101 4401-6501 DQA1* 0101-0105 0201 0301-0303 0401 - 0501-0503 0601- HLA基因的多态性

  35. 二、 HLA分子表达异常与临床疾病： 1、MHC-I类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达MHC-I类分子,以逃避免疫杀伤。如60%大肠癌细胞无MHC- I类分子表达。 2、MHC-II类分子表达异常：正常胰岛细胞无MHC-II类分子表达，经γ-干扰素或病毒刺激而表达，递呈自身抗原，活化自身反应性T细胞，导致I型糖尿病（自身免疫病）。

  36. 三、 HLA与疾病关联：

  37. 在评估HLA 与疾病的相关性时应注意： • 发现HLA与某种疾病有关联，并不意味着携带某抗原就一定会患某病，HLA本身并不是病因而仅仅是一种遗传标志； • HLA抗原在群体中的分布与民族、人种、地理环境等有关，在研究与疾病的关联时须综合考虑才有参考价值； • 研究对象须随机选择，无亲缘关系；对照组与疾病组应取自同一地区，其籍贯、性别分布应相似；样本数应足够多。

  38. 四、与法医学的关系 亲子鉴定： DNA鉴定；HLA分型鉴定；血型鉴定 罪犯痕迹血迹鉴定：

  39. 复习题 名词解释： MHC MHC限制性 简答： 请从结构、组织分布、功能等方面比较HLA I类和II类分子。

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