第十一章 药物微粒分散系的基础理论

1. 第十一章 药物微粒分散系的基础理论

2. 复习 • 若用吐温40（HLB=15.6）和司盘80（HLB=4.3）配制HLB 值为9.2的混合乳化剂100g，问二者各需要多少克？ 15.6x+4.3(100-x) = 9.2 100 x=490/11.3= 43.4 (g)

3. 内 容 纲 要 • 药物微粒分散系在药剂学中的意义 • 微粒分散系的基本特性（粒度、动力学、光学、电学性质） • 微粒分散系的物理稳定性（动力学、热力学）进行较深入的讨论。

4. 第一节 概述 • *分散体系：一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系。 • 按分散相粒子大小分类： • 微粒分散体系：1nm~100µm • 微粒给药系统： • 微粒分散体系的特点：多相、热力学不稳定、其他性质

5. 微粒分散体系在药剂学中的意义 1. 提高溶解度、溶解速度，生物利用度提高。 2. 增加分散性和稳定性。 3. 体内靶向性 4. 缓释作用、降低毒性 5. 提高体内外稳定性

6. 第二节药物微粒分散系的性质 • 性质包括动力学、光散射、电学、稳定性。 ※ 主要讨论与用药安全、体内吸收、分布、发挥药效有关的性质。 一、微粒大小与测定方法 • 测定方法： • 电子显微镜法: • TEM（Transmission Electron Microscope） • SEM（Scanning Electron Microscope）

7. TEM

8. 脂质体的TEM

9. SEM

10. 聚氨酯改性环氧树脂SEM

11. 2. 激光散射法: 激光粒度测定仪

12. 瑞利散射公式： I—散射光强度；I0_ —入射光强度；n —分散相的折射率； n0 —分散介质的折射率；—入射光波长；V —单个粒子的体积；ν —单位体积中粒子数目。

13. 200目合金粉粒度分布图

14. 漂珠的粒度分布图

15. 二、微粒大小与体内分布 • 微粒分散制剂可供静脉、动脉注射，皮下注射或植入，肌肉注射、关节腔内注射、眼内及鼻腔用药,亦可用于口服。 • 以在临床治疗上，静注微粒的大小有严格要求。90%微粒在1μm以下，不得有大于5μm的微粒，以防止堵塞血管与产生静脉炎。 • 在癌症的化疗中，将较大微粒进行动脉栓塞，治疗肝癌、肾癌等，已显示其独特的优点。

16. 粒度不同的微粒分散体系在体内具有不同的分布特征粒度不同的微粒分散体系在体内具有不同的分布特征 • < 50nm, 靶向骨髓、淋巴 • 100nm~3µm，靶向单核巨噬细胞系统 • 7~12 µm，靶向肺 • >50 µm，注射于肠系膜动脉: 靶向于肠 门静脉、肝动脉: 靶向于肝 肾动脉：靶向于肾

17. 三 、微粒的动力学性质 • 1. 布朗运动: 1827年，Brown发现布朗运动。 • 2. 布朗运动是液体分子的热运动的结果。 >10 µm，布朗运动不明显 <100nm, 布朗运动 3. 布朗运动是微粒扩散的微观基础，扩散现象是布朗运动的宏观表现。 4. 布朗运动使小的微粒体系稳定（动力学）

18. 布朗运动的平均位移 T: 温度； t: 时间； :介质粘度； r：微粒半径； NA：微粒数目

19. 四、微粒的光学性质 光照射到分散体系中 会出现： 吸收：微粒的化学结构 反射： 100nm以上 散射 ：100nm ，Tyndall现象 （散射光的宏观表现） 透过：真溶液

20. 五、微粒的电学性质 • 微粒带电原因：电离、吸附、摩擦。 （一）电泳（electro phoresis) • 定义：微粒分散系中的微粒在电场作用下，向阴极、阳极做定向的移动。 • 微粒受力：静电力、摩擦力 粒子越小，移动越快

21. （二）微粒的双电层结构 • 微粒表面带同种电荷，通过静电引力，使反离子分布于微粒周围，微粒表面的离子和靠近表面的反离子构成了吸附层。 • 从吸附层表面至反离子电荷为零处形成微粒的扩散层。 • ζ电位：从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差，为动电位。 • ζ电位与微粒大小、电解质浓度、反离子水化程度有关

22. 微粒越小，ζ电位越高 微粒的双电层结构与ζ电位

23. 第三节 微粒分散系的稳定性 微粒分散药物制剂的稳定性包括： • 1．化学稳定性； • 2．物理稳定性(粒径变化、絮凝、聚结、乳析、分层等)； • 3．生物活性稳定性(生物活性、过敏性、溶血)； • 4．疗效稳定性(疗效是否随贮存而变化)； • 5．毒性稳定性(急毒、慢毒是否随放置变化)。

24. 一、热力学稳定性 • 微粒分散系是热力学不稳定体系，根据热力学理论，ΔG =σΔA • ΔA是制备微粒分散系时表面积的改变值。 • σ为正值， ΔA增加，ΔG则增大。体系有从高能量自动地向低能量变化的趋势，小粒子自动地聚集成大粒子，使体系表面积减小。

25. 使σ降低, 体系就具有一定的稳定性。当σ≤0时，是热力学稳定体系。制备此类分散系时均需加入稳定剂(表面活性剂、电解质离子、增加粘度的物质)吸附在微粒表面上。 • 1980年已制得热力学稳定的氢氧化铝溶胶，说明制备热力学稳定的微粒分散系是可能的。

26. 二、动力学稳定性 • 动力稳定性表现在： 布朗运动 沉降 • 粒子的沉降（上浮）速度符合Stokes方程： 防止沉降方法 1. 减少粒度（增加均匀性） 2. 增加粘度 3. 降低密度差 4. 防止晶型转变 5. 控制温度变化

27. 三、电学稳定性（絮凝、反絮凝） • 双电层厚度和ζ电位大小影响稳定性： • 定义：絮凝： • 反絮凝： • 离子强度、离子价数、离子半径影响ζ电位和双电层厚度。 注意 同一电解质加入量不同，起絮凝或反絮凝作用 增加稳定性的方法：加入高分子物质、表面活性剂

28. 第四节 微粒分散系的三种稳定理论 Derjauin-Landau和Verwey-Overbeek提出，微粒的稳定性取决于微粒之间吸引力与排斥力的相对大小。 一、 DLVO理论 • （一）微粒间的相互作用 • 1. 两个球形粒子间的引力-范德华引力 • 任何两个粒子之间都存在范德华引力，它是多个分子的色散力、极性力和诱导偶极力之和。

29. 两个体积相等的球形粒子，若两球表面间距离H比粒子半径a小得多，近似得到两粒子间的引力势能：两个体积相等的球形粒子，若两球表面间距离H比粒子半径a小得多，近似得到两粒子间的引力势能： • A—Hamaker常数；a —粒子半径； H：两粒子间最短距离 • （二）微粒间的排斥力 静电斥力势能：半径为a，两球形粒子面的最短距离为H，其微粒间的斥力势能R为：

30. R:排斥能；a:微粒半径 ； • 0：分散介质粘度；k:波兹曼常数； • T：热力学温度； • r0:与表面电荷量有关的参数； • 1/：双电层厚度；H：两粒子间最短距离；

31. （三）微粒间总相互作用能 微粒间的势能为吸引势能与排斥势能之和。T = A + R，以对H作图，得到总势能曲线。 势垒: 防止聚沉

32. （四）临界聚沉浓度 • 势垒的高度随溶液中电解质浓度的加大而降低，当电解质的浓度达到某一数值时，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这被称为临界聚沉状态。这时的电解质浓度即为该体系的聚沉值。

33. 第一极小值处发生的聚结称为聚沉（coagulation), 第二极小值处发生的聚结叫絮凝（flocculation)。 • DLVO理论可以定量说明电解质使溶胶发生聚沉的价数规则，但对高分子聚合物和非离子型表面活性剂的稳定作用不能解释。

34. 二、 空间稳定理论 • 微粒表面上吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍了微粒的聚结，这一稳定作用，称为空间稳定作用。 （一）实验规律 • 1.分子稳定剂的结构特点：双亲性 • 2. 高分子的浓度与分子量的影响 • 3.溶剂的影响：良溶剂、不良溶剂

35. （二）理论基础 • 1. 两种稳定理论 （1）体积限制效应理论:吸附层不能相互穿透 （2）混合效应理论：吸附层之间发生交联 2. 微粒稳定性判断 GR>0, 稳定 3. 空间稳定效应的特点 受电解质的影响小，在水、非水体系均能起作用，能够使浓的分散体系稳定。

36. 三、 空缺稳定理论 • 自由聚合物对胶体有稳定作用，但它们并不吸附于微粒表面，微粒表面上高分子的浓度低于体相溶液的浓度，形成负吸附。在表面上形成一种空缺的表面层，这种稳定理论称为空缺稳定理论。 • 影响空缺稳定的因素 1）聚合物的分子量 2）微粒大小 3）溶剂的影响

37. DLVO理论 空间稳定理论 空缺稳定理论 1.稳定剂 电解质 高分子化合物 高分子化合物 2.吸附性质 正吸附 正吸附 负吸附 3.稳定的本质 热力学亚稳定 热力学稳定 热力学亚稳定 4.微粒间相互作用 范德华引力与双电层静电斥力 空间斥力势能范德华力 空缺层重叠产生渗透吸附能及斥力势能 三种稳定理论

38. 四、微粒凝结动力学 • 势垒降低，微粒聚结 （一）快聚结 • 微粒间相互作用时不存在排斥势垒，这时表现为快聚结。 • 其特点是：微粒每一次碰撞都导致聚结。 • 快聚结的聚结速度与微粒大小无关，若温度和介质黏度固定，聚结速度与微粒浓度的平方成正比。

39. （二）慢聚结 • 微粒间相互作用时存在排斥势垒，只有部分的微粒聚结，称为慢聚结。 • 影响因素：电解质、微粒大小 （三）架桥聚结 高分子聚合物如果能够有效地覆盖微粒的表面，则发挥空间结构的保护作用；当聚合物只覆盖微粒的一小部分表面时，往往使微粒对电解质的敏感性大大增加，这种絮凝作用被称为敏化。