P. Seeman a CMT team Praha Motol

1. Dědičné periferní neuropatie –Charcot-Marie-Tooth (CMT/HMSN) jak se to dědí?, jak se to diagnostikuje P. Seeman a CMT team Praha Motol

2. neurogenetika je neurologie zabývající se celou rodinou Rodina je nejen základ státu, ale i základ neurogenetiky – (geny až druhotně)

3. Co je C-M-T ? Charcot a Marie – Francouzi, Tooth - Angličan – lékaři, kteří ve druhé polovině předminulého století (1886) poprvé popsali tuto chorobu – dědičnou neuropatii – tzv. peroneální svalovou atrofii • Dlouho známá choroba, porucha • Dnes se ví, že se nejedná o jeden typ neuropatie – jde o mnoho (možná 50-100 různých genů) - geneticky různých podtypů s velmi různou častostí, frekvencí • Termín CMT (HMSN) zastřešuje různé typy neuropatií – odlišnosti jsou ve způsobu dědičnosti, věku při objevení se choroby, elektrofyziologických nálezech, biopsii nervu, molekulárně genetických nálezech atd.

4. -atrofie lýtek, -varosní deformity nohou, -atrofie malých svalů rukou

5. Minimální postižení u 16 leté dívky s CMT1A duplikací -oslabení a omezení extenze nohy -nášlap na celé chodidlo -neschopnost chůze po patách -normální ruce

6. Jak se dědičné neuropatie vyšetřují ? • Jde o onemocnění neurologické, dědičné, postihující svaly, končetiny, nohy, klouby a kosti • Proto:-neurolog-genetik-rehabilitační lékař-ortoped -protetik- fyzioterapeut- ergoterapeut-následně i sociální pracovnícive spolupráci a koordinovaném postupu

7. CMT • Dědičné onemocnění vyskytující se opakovaně v rodině – více příbuzných má stejné postižení • Onemocnění dědičné – způsobené poruchou některého z mnoha genů – v rodině mohou být různé typy přenosu – postižení ve stejné nebo v následujících generacích • U CMT se vyskytují všechny typy genetického přenosu

8. Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti • Dominantní způsob ( bez vazby na pohlaví) – postižený má pravděpodobnost 50% že předá tuto vlohu na svým dětem – je jedno jaké pohlaví – většina CMT se dědí tímto způsobem

10. Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti • Dominantní způsob vázaný na pohlavní chromozom X – postižený muž nemůže předat tuto vlohu svému synovi ( nepředává mu svůj X chromozom, ale předá vlohu všem svým dcerám (100%) – ženy jsou však většinou postiženy méně a později – v průměru

12. Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti • Recesívní (bez vazby na pohlaví) – relativně vzácný, postižený má jen minimálně zvýšené riziko, že budou stejně postiženy i jeho děti (partner by musel být buď stejně postižen s poruchou stejného genu nebo aspoň být nosič jedné poruchy ve stejném genu – minimální pravděpodobnost)

14. Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti • Sporadický – nikdo v rodině nikde nemá podobné postižení – těžké dělat závěry – může být recesívní, ale a častěji jde o novou mutaci, která se pak dědí dominantně – tedy pro děti postiženého je 50 % riziko – velmi častý a složitý případ

16. Typy dědičnosti v českém souboru CMT rodin U 392 rodin – nepříbuzných pacientů s dostatkem klinických údajů

17. Genetické vyšetření(3 kroky) • 1. Genetická konzultace a vysvětlení smyslu a možností vyšetření, sestavení rodokmenu, určení možných typů dědičnosti, souhlas, odběry • 2. Molekulárně genetické vyšetření • 3. Genetická konzultace – vysvětlení a sdělení výsledků a konsekvencí – dovyšetření dalších v rodině atd

18. Molekulárně genetická vyšetření Genové vyšetření – molekulárně genetické, DNA vyšetření • nejprve se rutinně vyšetřuje tzv. CMT1Aduplikace/HNPP delece – zdvojení resp. chybění genu PMP22 – na chromozomu 17. – zdaleka nejčastější příčina – genetická mutace u CMT – až u 70 % všech lidí s CMT (HMSN) • pokud není tato nejčastější změna nalezena (diagnosa dědičné neuropatie tím není vyloučena) a je hledáno v dalších genech – náročné vyšetření, určení kde hledat též velmi těžké – často nemožné – proto postupné hledání

19. Hlavní a nejčastěji změněné geny u CMT (po vyloučení CMT1A duplikace/HNPP delece) • Cx 32 - connexin-32 – CMTX1 • MPZ - myelin protein zero (P0) – CMT 1 i 2 • PMP 22 - peripheral myelin protein22– CMT1A resp. HNPP Je již známo nejméně 21 genů jejichž porucha vede k CMT, celkem jich je možná 50 – 100, řada z nich je ale velmi vzácnou příčinou – většina pacientů s CMT má změny některého z uvedených 4 genů

20. Rozšíření možností přímého genového vyšetření dalších forem CMTv posledních 2 letech • Možnosti pro vyšetření axonálních forem CMT(MPZ , NEFL, GDAP1) • Možnosti pro vyšetření recesívních forem CMT(PRX, GDAP1, MTMR2, LMNA) • Možnosti vyšetření HMN (GARS, Dynactin I) • Možnosti vyšetření HSN(NTRK I, RAB 7, SPTLC1)

21. Další geny, jejichž porucha, resp mutace vede k rozvoji dědičné neuropatie. • PRX - AR demyelinizační • GDAP1 - AR - demyel., axonální i intermediár. • MTMR2 - AR - s nepravidelně skládaným myelinem • NEFL - AD - axonální i demyel • LITAF/SIMPLE - CMT1C - AD, demyel. • LMNA - AR - axonální • RAB 7 - AD - axonální s ulceracemi trofickými defekty • NDRG1 - HMSN Lom - Bulharsko • GAN - giant axonal neuropathy • NTRK 1 - HSAN IV • SPTLC1 - HSN I Aktuálně na : http://molgen-www.uia.ac.be/CMTMutations/

22. Vyšetření CMT1A duplikace/ HNPP delece(nejčastějších mutací)(X/ 1997 – IX/ 2003) • Od roku 2001 CMT1A/HNPP jako rutinní vyšetření • Celkem vyšetřeno 1271 jedinců z 548 rodin • CMT1A duplikace prokázána u 258 osob ze 140 rodin • HNPP delece prokázána u 131 osob ze 69 rodin • Mutace v některém z dalších CMT genů u 77 osob ze 30 rodin • Celkem nález nemoc způsobující mutace ve 43,6 % rodin (239 rodin z 548 vyšetřených)

23. Connexin 32 gen, GJB2 • leží na X chromosomu, mutace mají dominantní efekt • porucha Cx32 je po CMT1A 2. nejčastější příčinou CMT • fenotyp CMTX1- dřívější a výraznější postižení u mužů než u žen, není přenos afekce z otce na syna, často subklinické změny CNS – BAEP, MRI

24. Connexin 32 gen, GJB2 • vyšetřeno 58 rodin s vyloučenou CMT1A duplikací • nález kauzální mutace ve 20 rodinách (34,5 %) • ze 46 rodin s familiárním výskytem 43,5% • rodiny s mutací - rozsáhlé rodiny s mnohočetným výskytem CMT • Jedna rodina mutace zřejmě – de-novo • 6 rodin ze 13 (46%) – má stejnou mutaci Glu208Lys – analýza ukázala že všech těchto 6 rozsáhlých rodin má společného předka – je vzdáleně příbuzných

25. České CMT rodiny 1997 - 2003 Vyšetřeno: 548 – rodin 1271 – osob mutace nalezena celkem u 239 rodin 268 geno-osob vyšetřeno

26. CMT rodiny s dostatkem klinických údajů – 408 rodin U 140 rodin z 548 jsme neměli k dispozici dostatek klinických údajů U 408 rodin byl dostatek základních klinických informací

27. Větší rodiny s neznámou mutací jsou – vybírány pro vazebnou analýzu a hledání nových kandidátních genů Velký význam a přínos spolupráce pacientů a lékařů – společný zájem a cíl – vyléčení chorob CMT.

28. Hledání nových genů v rodinách s mnohočetným výskytem CMT • Poznání příčiny v podobě nálezu porouchaného genu umožní práce a vývoj nápravy těchto porouchaných příčin • Pacienti sami ale i jejich zdraví příbuzní mohou zásadním způsobem pomoci při poznávání příčin CMT a urychlení pokroku poznání a vývoje zásadních lečebných postupů

29. Všichni postižení nesou stejnou kombinaci znaků v místě na 12.chromosomu a nikdo ze zdravých ho nemá – v tomto místě musí ležet porouchaný gen, který je pak třeba „dohledat“.

30. Prognoza u CMT • Závisí na typu a na genovém defektu – nejen ale na tom, průběh různý – vliv dalších genů a vliv prostředí a životního stylu • Začátek obvykle v 1.-2. dekádě • Jsou však typy i s velmi časným začátkem a i od narození • Naopak jiné typy začnou až ve vyšší dospělosti – mohou mít pak ale rychlejší a závažnější průběh • Průběh však v průměru u většiny velmi pomalý, ale trvalý • CMT normálně nezkracuje očekávanou délku života

31. Jak se CMT/HMSN dá léčit ? • Příčinu v genu dosud možné vyléčit není – CMT tedy v současnosti vyléčit nelze • Léčit a pomát však lze • Rehabilitace, protetika, režimová opatření, prevence škodlivin, vitamíny, ortopedické korekce V budoucnu je velká naděje mnohem účinnější léčby – pokrok je velmi rychlý a stále rychlejší – faktory pro výživu a přežívání nervových vláken atd.

32. Genetická prevence • V rámci genetického poradenství – vysvětlení rizik a možností přenosu • V principu je možná i tzv. prenatální diagnostika – ale jen na vyložené přání rodiny – normálně vzhledem k nezkrácené délce života je eticky sporná • Prenatální diagnostika – je-li mutace v rodině již známá a je-li přání rodiny – lze během těhotenství zjistit, zda plod zdědil onu vlohu nebo ne – vloha nemusí nic říkat o následné tíži a rozsahu postiženídosud jsme prováděli pouze 1x

33. Evropská i celosvětová spolupráce lékařů i vědců na problematice CMT • Evropské CMT consorcium – centrum v Antwerpách • Severoamerické CMT consorcium • Sdružení pacientů s CMT - Americká CMT Association

34. Děkuji za pozornost a těsíme se na další spolupráci R. Mazanec O. Horáček A. Kobesová P. Smetana M. Bojar L. Baránková E. Mikešová J. Haberlová P. Seeman pavel.seeman@lfmotol.cuni.cz