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Infections à Candida

Infections à Candida. Philippe Montravers Département Anesthésie-Réanimation CHU Bichat-Claude Bernard Paris. Candida = levure = élément unicellulaire bourgeonnant à l’état saprophyte forme filamenteuse ou pseudo filamenteuse lorsqu’elle devient pathogène

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Presentation Transcript

  1. Infections à Candida Philippe Montravers Département Anesthésie-Réanimation CHU Bichat-Claude Bernard Paris

  2. Candida = levure = élément unicellulaire bourgeonnant à l’état saprophyte forme filamenteuse ou pseudo filamenteuse lorsqu’elle devient pathogène C. glabrata ne filamente pas

  3. Biotope des candida C. parapsilosis et C. guillermondii présents sur la peau normale

  4. une grande diversité • Candida albicans : 40-60% • Candida non albicans • C. glabrata : 15-25% • C. parapsilosis : 10-20% • C. tropicalis : 10-20% • C. krusei : 2% • Levures autres que Candida • Saccharomyces, Malassezia, Trichosporon • Profil épidémiologique / centre ++

  5. Épidémiologie en pleine évolution • Modification des pratiques en 25 ans • Antibiothérapie à large spectre • Utilisation de techniques invasives • Chimiothérapie • Greffe d’organe et immunosuppresseurs • Sida • de la survie de cette population à risque

  6. +500% Infections invasives aux USA chez les patients non sidéens Martin GS et al N Engl J Med 2003;348:1546-54

  7. Incidence des fungémies et bactéremies dans 5 hôpitaux universitaires hollandais Candidemies/10000 pt jours (pj) Bacteriémies 10,000 pj 25 C. albicans 0,375 Non-C. albicans 20 Bacteriémies 0,3 15 0,225 10 0,15 5 0,075 0 0 87 88 89 90 91 92 93 94 95 Voss et al. Europ J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 909-12.

  8. Candidémie: distribution des types EORTC MD ANDERSON Other non-albicans Krusei Glabrata Parapsilosis Tropicalis Albicans Oncologie Hémopathies Neutropéniques Non-Neutropéniques

  9. Centres anti-cancéreux hôpitaux généraux  ICU 

  10. Infections à candida en réanimation

  11. Andrutis KA et al. J Clin Microbiol 2000. Cole G et al. Clin Infect Dis 1996. Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J 1998. Garbino J et al. Clin Intens Care 1997. MacFie J et al. Gut 1999. Pfaller et al. Clin Infect Dis 1996. Pittet D Curr Opin Crit Care 1995. Singh K et al. J Med Res 1999.Pittet et al. Am J Med 1991

  12. Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus Exogène Endogène

  13. Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus Exogène Endogène

  14. Exogène Passage documenté à partir de la colonisation exogène des accès vasculaires brûlés leucémiques ... Endogène Andrutis KA et al. J Clin Microbiol 2000. Cole G et al. Clin Infect Dis 1996. Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J 1998. Garbino J et al. Clin Intens Care 1997. MacFie J et al. Gut 1999. Pfaller et al. Clin Infect Dis 1996. Pittet D Curr Opin Crit Care 1995. Singh K et al. J Med Res 1999.Pittet et al. Am J Med 1991

  15. Exogène Passage documenté à partir de la colonisation exogène des accès vasculaires brûlés leucémiques ... Endogène Passage démontré par l’identité génétique des souches Favorisé par : L’hypotension La chirurgie Les immunosuppresseurs La chimiothérapie La nutrition parentérale totale La radiothérapie Les traumatismes La prématurité Andrutis KA et al. J Clin Microbiol 2000. Cole G et al. Clin Infect Dis 1996. Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J 1998. Garbino J et al. Clin Intens Care 1997. MacFie J et al. Gut 1999. Pfaller et al. Clin Infect Dis 1996. Pittet D Curr Opin Crit Care 1995. Singh K et al. J Med Res 1999.Pittet et al. Am J Med 1991

  16. Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus Exogène Endogène Invasion Exposition Odds Ratio Antibiotiques 1.7 Cathéter veineux centraux 7.2 Séjour SI > 7 jours 9.8 Colonisation par Candida 10.4 Hémodialyse 18.1

  17. Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus Exogène Endogène Invasion Exposition Odds Ratio Antibiotiques 1.7 Catheter veineux centraux 7.2 Séjour SI > 7 jours 9.8 Colonisation par Candida 10.4 Hémodialyse 18.1 Candidémie 5-10/10’000 admissions (10% des hémoc)

  18. Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus Exogène Endogène Invasion Exposition Odds Ratio Antibiotiques 1.7 Catheter veineux centraux 7.2 Séjour SI > 7 jours 9.8 Colonisation par Candida 10.4 Hémodialyse 18.1 Candidémie 5-10/10000 admissions (10% des hémoc) Dissémination

  19. Episodes/ 1000 sorties 1980 1990 0.1 0.5 Candidémie Site op urinaire pneumonies ? Infections 2.0 3.0 site opératoire 0.1 0.3 urinaires 0.9 2.0 Colonisation ? 200 Patients reconnus ? 600 Colonisation Patients inconnus Beck JID 1993

  20. Candidoses invasives : définitions • Invasive • Systémique • Disséminée • Profonde • Viscérale • Sévère

  21. International Society for Human and Animal Mycology (ISHAM) , 1992 • Mycose systémique : infection fongique touchant un ou plusieurs organes solides profonds. • Mycose disséminée : mycose disséminée par voie sanguine touchant 2 ou plus organes solides profonds non contigus. • Fongémie : isolement sanguin d’agents fongiques

  22. Candidoses selon la source Type 1 Source exogène Type 2 Source endogène 2a: de la flore colonisante 2b: réactivation d’un pathogène Walsh TJ, Pizzo PA. Ann Rev Microbiol 1988; 42: 517.

  23. Infection“non” hématogène Infection par voie hématogène • Candidose oropharyngée • Œsophagite • Candidose gastro-intest • Pneumopathie • Péritonite, abcès intra-abdo • Abcès de paroi • Inf urinaire basse/ hte • Candidémie • Infection sur cathéter • Atteintes OPH • Abcès (foie, rate,rein..) • Phlébite suppurée • Infection sur matériel • Arthrite, ostéomyélite • Endocardite, péricardite • Méningite

  24. Caractéristiques cliniques des patients en réanimation Facteurs majeurs Colonisation par levures du genre Candida Antibiothérapie préalable ou concomitante Immunosuppression humorale ou cellulaire Neutropénie Brûlures étendues (>50%) Perforation digestive Chirurgie abdominale majeure Traumatisme majeur (ISS >20) Altérations du transit (diarrhées ou iléus) Nutrition parentérale Hémodialyse Facteurs mineurs * Age (nouveaux-nés et vieillards) Comorbidité (diabète; in rénale) Intervention chirurgicale préalable Sonde urinaire Accès intravasculaires multiples Séjour prolongé en réanimation>7jours Candidurie >105 ufc/ml avec sonde U * également associés à un risque augmenté d’infections nosocomiales

  25. Infections acquises en réa (EPIC study) (4) (5) (3) Spencer RC. Europ J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 281.

  26. SENTRY surveillance of Candida BSI:Distribution des types Species USA Canada S. America Total (203) (61) (42) (306) C. albicans 56.2 52.2 40.5 53.3 Non- albicans 43.8 47.8 59.5 46.7 C. glabrata 18.7 11.5 2.4 15.0 C. parapsilosis 8.9 22.9 38.1 15.7 C. tropicalis 6.9 8.2 11.9 7.8 C. krusei 2.5 1.6 2.0 BSI:blood stream infection=fongémie Pfaller et al. J Clin Microbiol 1998; 36: 1886-89.

  27. Traitements antifongiques

  28. Impact du délai de traitement • 46 candidémies • Traitement précoce (<48h) vs Tt tardif (>48h) après la première hémoc+ Nolla-Salas, Intensive Care Med 1997

  29. Azolés : Interruption synthèse Stérols Polyènes : Complexes avec Ergostérol Flucytosine : Interruption synthèse ADN et ARN Echinocandines : Inhibition synthèse de Glucane

  30. + : actif ; - : inactif ; ± : inconstamment actif activité fongistatique activité fongicide

  31. Sensibilité des antifongiques en réanimation

  32. amphotéricine B 1950 1960 1970 1980 1990 2000 amphotéricine B : FUNGIZONE ® griséofulvine nystatine

  33. Tolérance de l’Ampho B Frissons 55% des patients Fièvre >40°C 40% Hypotension 5-10% Hypokaliémie 12% http://www.hopkins-aids.edu/publications/book/ch6_amphotericin.html.

  34. Ampho B et fonction rénale N=59 P < 0,001 N=55 50 N=100 N=227 40 N=266 30 Survenue d’une insuffisance rénale % de patients 20 10 0 <0,5 0,5-0,9 1-1,4 1,5-1,9 ≥2 Dose totale d'Amphotéricine B (grammes) Bates. Clin Infect Dis. 2001:32;696

  35. 53% 29 % 15 % Incidence et sévérité de la néphrotoxicité 239 patients neutropéniques traités par ampho B. Mortalité globale de 60% p=.03 WINGARD J.R.Clin. Inf. Dis. 1999; 29: 1402-1407

  36. Ampho B Modalités d’administration • Glucosé à 5% • Dose test de 1 mg • Avec paracétamol, AINS ou HSHC (3 mg/kg) • Pleine dose d’emblée (0,7 à 1 mg/kg) • Administration sur une période de 1 à 4 heures • Aggravation des signes d’intolérance par perfusion rapide ?

  37. Ambisome® LAmB 1995 Abelcet® ABLC 1997 Formulations lipidiques capture préférentielle par le système réticulo endothélial et les tissus-cibles : poumon, foie, rate concentrations rénales d’amb inférieures : diminution des agrégats d’amb

  38. Formulations lipidiquesTolérance Effets secondaires : AmBc > ABLC > LAmB Néphrotoxicité : AmBc > ABLC > LAmB (30-50%) (25%) (20%) Coût : LAmB > ABLC > AmBc

  39. Azolés Fluconazole Triflucan® Voriconazole Vfend® Squalene époxidase cyclase Lanostérol C-14 a demethylase D 14 a réductase D 8- D 7 isomérase Ergostérol

  40. Fluconazole vs AmphoB pour le traitement des candidémies chez les patients non-neutropéniques n=106 Philips P et al, Eur J Clin Microb Infect Dis 1997; 16: 337

  41. CMI Candida (oesophage)

  42. Pharmacocinétique

  43. Voriconazole • Utilisable par voie orale et parentérale • Dose de charge (6 mg/kg X 2) permet plateau en 24 H • Métabolisme hépatique via CYP450 avec des métabolites inactifs • Concentrations 4 fois plus élevées chez 20 % des asiatiques • Activité du CYP2C19 faible (inhabituel chez blancs et noirs) • IV déconseillée quand clairance rénale <50 ml/min • Accumulation du solubilisant du voriconazole • Insuffisance hépatique modérée, posologies réduites de moitié • Effets secondaires • Photopsie rapportée chez 30 % des pts (transitoire) • Rash cutanés (parfois jusqu’à l’épidermolyse) • Troubles du transit, douleurs abdominales • Augmentation des transaminases et phosphatases alcalines • (parfois jusqu’à hépatite, liés aux concentrations sériques, résolutifs à l’arrêt)

  44. Caspofungine Cible : Paroi cellulaire  (1,6)-glucane Paroi cellullaire  (1,3)-glucane Bicouche phospholipidique de la membrane cellullaire Ergostérol  (1,3)-glucane synthase 1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81. Echinocandines Caspofungine Cancidas®

  45. Caspofungine Cible : Paroi cellulaire Echinocandines Caspofungine Cancidas®  (1,6)-glucane Paroi cellullaire  (1,3)-glucane Bicouche phospholipidique de la membrane cellullaire Ergostérol  (1,3)-glucane synthase 1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.

  46. CMI Candida (400 candidémies) Marco et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33

  47. Particularités mycologiques Conc minimales fongicides basses et proches des CMI Activités sur biofilms Activités sur souches résistantes aux azolés Induction de résistance très difficile à réaliser

  48. AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques • 80% de candidémie par groupe, 7% de péritonites par groupe • Mortalité 34,2% caspofongine vs 30,4% amphoB (p=0,54) Mora-Duarte, NEJM 2002

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