药品召回

1. 药品召回 北京双鹤药业股份有限公司 药物质量与安全部 孙延莉

2. 主要内容 • 《药品召回管理办法》主要内容 • 相关法规对药品召回的要求 • 药品召回工作流程 • 药品生产企业应做的工作 • 召回案例

3. 《药品召回管理办法》 2007年12月10日国家食品药品监督管理局令第 29号公布，自公布之日起施行。 适用范围： 在中华人民共和国境内销售的药品的召回及其监督管理，适用本办法。 进口药品在境内销售的药品——适用 生产企业在境外实施召回——不适用 “境内”不包括港澳台地区

4. 两个概念 • 药品召回 药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。 主体——药品生产企业 对象——存在安全隐患的药品 • 安全隐患 由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。 安全隐患的范围：限于“研发、生产”等原因，排除了流通领域的原因

5. 企业应建立的制度 • 药品生产企业： 建立以调查、评估为核心的召回制度 • 药品经营企业、使用单位： 建立以辅助药品召回为目标的传达、反馈药品召回 的信息制度

6. 两个“协助” • 药品生产企业 要协助药监部门关于药品安全隐患的调查 • 药品经营企业、使用单位 要协助药品生产企业/药品监督管理部门开展的关于 药品安全隐患的调查

7. 药品召回的分级 根据药品安全隐患的严重程度，药品召回分为： • 一级召回: 使用该药品可能引起严重健康危害的 • 二级召回: 使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的 • 三级召回: 使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要 收回的 ——召回分级与严重程度、紧急程度有关， 而与药品扩散的范围无关。

8. 药品召回的分类1 • 主动召回 药品生产企业应当对收集的信息进行分析，对可能 存在安全隐患的药品进行调查评估，发现药品存在安全 隐患的，应当决定召回。 • 责令召回 药品监督管理部门经过调查评估，认为存在安全隐 患，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的，应当 责令药品生产企业召回药品。

9. 药品召回的分类2 • 主动召回： 企业自己主动实施的召回 • 被动召回： 行政机关要求企业召回 • 区别： 发起的程序不同 • 主动召回：信息搜集→调查→评估→确定后发起召回 • 被动召回：药监部门送达责令召回通知→发起召回 • 实施者： 企业

10. 药品安全隐患调查 • 已发生药品不良事件的种类、范围及原因 • 药品使用是否符合药品说明书、标签规定的适应症、用法用量的要求 • 药品质量是否符合国家标准，药品生产过程是否符合GMP等规定，药品生产与批准的工艺是否一致 • 药品储存、运输是否符合要求 • 药品主要使用人群的构成及比例 • 可能存在安全隐患的药品批次、数量及流通区域和范围 • 其他可能影响药品安全的因素。 ——通过上述的调查内容来寻找问题的原因。 药品召回程序

11. 药品安全隐患评估 • 该药品引发危害的可能性，以及是否已经对人体健康造成了危害 • 对主要使用人群的危害影响 • 对特殊人群，尤其是高危人群的危害影响，如老年、儿童、孕妇、肝肾功能不全者、外科病人等 • 危害的严重与紧急程度 • 危害导致的后果 ——通过评估来确定是否需要召回，以及召回的紧急程度、召回的重点等。 药品召回程序

12. 药品召回的通知时限 第十六条 药品生产企业在作出药品召回决定后，应当制定召回计划并组织实施，一级召回在24小时内，二级召回在48小时内，三级召回在72小时内，通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用，同时向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。 • “通知到” • 对象：药品经营企业、使用单位 • 目的：停止销售和使用

13. 调查评估报告和召回计划提交时限 第十七条 药品生产企业在启动药品召回后，一级召回在1日内，二级召回在3日内，三级召回在7日内，应当将调查评估报告和召回计划提交给所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。 ——备案不同于许可，是告知程序； 不需要药监部门的批准就可以立即实施召回

14. 主动召回实施中的进展情况报告 第二十一条 药品生产企业在实施召回的过程中，一级召回每日，二级召回每3日，三级召回每7日，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告药品召回进展情况。

15. 主动召回后的后续处理 第二十二条 药品生产企业对召回药品的处理应当有详细的记录，并向药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。必须销毁的药品，应当在药品监督管理部门监督下销毁。 ——防止召回的不真实以及违法药品的流散

16. 主动召回完成后的效果评价 • 药品生产企业：在召回完成后，应当对召回效果进行评价，向所在地省级药监部门提交药品召回总结报告。 • 药监部门：自收到总结报告之日起10日内对报告进行审查，并对召回效果进行评价。 • 审查和评价结论以书面形式通知药品生产企业 • 认为召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的，要求药品生产企业重新召回或者扩大召回范围

17. 责令召回的条件 • 生产企业的产品依法应当被召回。 • 企业不主动召回产品。 • 责令召回的程序是“经过调查评估”。 • 必要时，可以直接告知“停止销售和使用该药品”。

18. 鼓励企业实施召回 第二十九条 药品监督管理部门确认药品生产企业因违反法律、法规、规章规定造成上市药品存在安全隐患，依法应当给予行政处罚，但该企业已经采取召回措施主动消除或者减轻危害后果的，依照《行政处罚法》的规定从轻或者减轻处罚；违法行为轻微并及时纠正，没有造成危害后果的，不予处罚。

19. 不主动召回的处罚 第三十条 药品生产企业违反本办法规定，发现药品存在安全隐患而不主动召回药品的，责令召回药品，并处应召回药品货值金额3倍的罚款；造成严重后果的，由原发证部门撤销药品批准证明文件，直至吊销《药品生产许可证》

20. 拒绝召回的处罚 第三十一条 药品生产企业违反本办法第二十五条规定，拒绝召回药品的，处应召回药品货值金额3倍的罚款；造成严重后果的，由原发证部门撤销药品批准证明文件，直至吊销《药品生产许可证》。 ——第二十五条规定：责令召回 主要内容

21. GMP对药品召回的要求 • 《药品生产质量管理规范（1998年修订）》 第十一章 产品销售与收回 第七十九条 药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。 因质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。

22. 国务院《特别规定》对药品召回的要求 • 《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》（国务院令第503号） 第九条　生产企业发现其生产的产品存在安全隐患，可能对人体健康和生命安全造成损害的，应当向社会公布有关信息，通知销售者停止销售，告知消费者停止使用，主动召回产品，并向有关监督管理部门报告；销售者应当立即停止销售该产品。销售者发现其销售的产品存在安全隐患，可能对人体健康和生命安全造成损害的，应当立即停止销售该产品，通知生产企业或者供货商，并向有关监督管理部门报告。

23. 质量受权人制度对药品召回的要求 • 《关于推动药品生产企业实施药品质量受权人制度的通知》（国食药监安[2009]121号） 药品质量受权人的职责：参与产品召回工作 • 《北京市推动药品生产企业实施药品质量受权人制度工作意见》 质量受权人的职责: 对下列质量管理活动负责，行使决定权： 依法实施产品召回时，其召回产品的调查评估报告和召回计划的批准。 主要内容

24. 药品召回工作流程 • 药品安全隐患调查 • 药品安全隐患评估 • 撰写调查评估报告——质量受权人批准 • 作出药品召回决定 • 制定召回计划——质量受权人批准 • 实施召回 被责令召回的，在收到药监部门的《责令召回通知书》后实施召回。

25. 调查评估报告内容 • 召回药品的具体情况，包括名称、批次等基本信息撰写调查评估报告 • 实施召回的原因 • 调查评估结果 • 召回分级 药品召回程序

26. 召回计划内容 • 药品生产销售情况及拟召回的数量 • 召回措施的具体内容，包括实施的组织、范围和时限等 • 召回信息的公布途径与范围 • 召回的预期效果 • 药品召回后的处理措施 • 联系人的姓名及联系方式 药品召回程序

27. 实施召回 药品生产企业按照制定的召回计划实施召 回，通知到有关药品经营企业、使用单位停止 销售和使用，召回已销售未使用的药品；同时， 向省级药监部门汇报药品召回的计划、进展、药 品处理以及召回效果评价等情况；接受药监部门 的监督与指导。

28. 通知经营使用单位 药品生产企业在作出药品召回决定后，应 当制定召回计划并组织实施。 一级召回在24小时内 二级召回在48小时内 三级召回在72小时内 通知到有关药品经营企业、使用单位停止 销售和使用。

29. 上报药监部门1 • 发出召回通知 通知有关药品经营、使用单位停止销售和使用的同 时，向所在地省级药监部门报告。 • 启动药品召回后 一级召回在1日内，二级召回在3日内，三级召回在 7日内，应当将调查评估报告和召回计划提交给所在地 省级药监部门备案。 • 对上报的召回计划进行变更的 应当及时报药品监督管理部门备案。

30. 上报药监部门2 • 实施召回的过程中 一级召回每日，二级召回每3日，三级召回每7日，向所 在地省级药监部门报告药品召回进展情况。 • 召回药品的处理 应当有详细的记录，并向药品生产企业所在地省级药监 部门报告。必须销毁的药品，应当在药监部门监督下销毁。 • 召回完成后 应当对召回效果进行评价，向所在地省级药监部门提交 药品召回总结报告。 召回工作流程

31. 责令召回通知书内容 • 召回药品的具体情况，包括名称、批次等基本信息 • 实施召回的原因 • 调查评估结果 • 召回要求，包括范围和时限等

32. 药监部门对召回工作的监督与指导 • 责令召回 药监部门经过调查评估，认为药品存在安全隐患，药品生产企业应当 召回药品而未主动召回的，责令药品生产企业召回。 • 停止销售使用 必要时，药监部门可以要求药品生产企业、经营企业和使用单位立即 停止销售和使用责令召回药品。 • 评估召回计划 药监部门可以根据实际情况组织专家对药品生产企业提交的召回计划 进行评估，认为药品生产企业所采取的措施不能有效消除安全隐患的， 可以要求药品生产企业扩大召回范围、缩短召回时间等更为有效的措施。 • 召回效果评价 药监部门审查药品生产企业提交的召回总结报告，并对召回效果进行评价。认为召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的，可以要求药品生产企业重新召回或者扩大召回范围。 主要内容

33. 药品生产企业应做的工作 • 制定以调查、评估为核心的药品召回制度 • 药品召回流程要具体到召回过程的每个步骤 • 涉及每个阶段的具体工作及责任人应明确 • 产品风险分析 • 加强内部、外部的信息收集（包括生产中的质量信息，使用过程中反馈的安全信息等） • 对收集到的信息进行分析，评估其潜在的风险 • 模拟召回 如果没有发生药品召回的情况，药品生产企业应定期（如3 年）组织一次模拟召回，以确认召回管理系统运作的可行性。

34. 召回建议 在有证据证明对人体健康已经或者可能造成 危害时，特别是在如下情况下，企业应当考虑是 否需要召回产品： • 药品分析测试结果不符合质量标准，已经或者可能对患者产生危害 • 集中出现药品不良事件 • 药品生产过程不符合药品GMP要求，可能影响药品质量安全 • 其他原因可能对人体健康产生危害 主要内容

35. 召回案例 • 国家食品药品监督管理局要求做好对天津市万嘉制药有限公司召回氯霉素滴眼液的监督管理工作 (2009-09-21) • 湖北美宝药业有限公司召回安乃近片 (2009-09-07) • 国家食品药品监督管理局通报：大连金港安迪生物制品有限公司生产的问题疫苗已被控制和召回 (2009-02-06) • 关于停止生产、销售和使用盐酸芬氟拉明原料药和制剂的公告 (2009-01-08) • 国家食品药品监督管理局密切关注痔血胶囊召回情况 (2008-11-11) • 黑龙江省完达山制药厂主动召回其所有注射剂产品 (2008-10-18) • 国家食品药品监督管理局：紧急查处标示为江西博雅生物制药有限公司生产的问题静脉注射人免疫球蛋白 (2008-06-02 ） • 国家食品药品监督管理局密切关注美国默克公司召回疫苗情况 (2007-12-16)

36. 召回案例——产品造假，责令召回 • 辽宁大连金港安迪生物制品股份有限公司2008年生产的11批冻干人用狂犬病疫苗中检出违法添加的核酸物质，涉嫌故意造假。 • 药监部门要求该企业召回2008年生产的所有涉案人用狂犬病疫苗。 • 国家食品药品监督管理局要求辽宁省食品药品监管局立案调查。

37. 召回案例——产品质量问题，责令召回 • 2009年9月18日，国家局发文 “关于做好对天津市万嘉制药有限公司召回氯霉素滴眼液监督工作的函 ” • 在2009年国家药品评价抽验品种氯霉素滴眼液的检验中，发现标示为天津市万嘉制药有限公司生产的氯霉素滴眼液16批次不合格。 • 天津市食品药品监督管理局已责令该企业召回已销售的所有批次氯霉素滴眼液。

38. 召回案例——怀疑药品被仿冒，主动召回 • 湖北美宝药业有限公司2009年8月29日发出《关于药品召回的通知》，对标示为该企业生产的13个批次的安乃近片进行召回。 • 国家局发布有关信息，要求各地药监部门加强辖区内上述批号安乃近片召回工作的监督管理。

39. 召回案例——药品不良反应、质量问题 • 云南省红河州发生黑龙江省完达山制药厂刺五加注射液严重不良事件后，卫生部和国家食品药品监督管理局已经联合发出紧急通知，暂停销售使用该企业生产的刺五加注射液。 • 10月17日，卫生部和国家食品药品监督管理局联合下发通知，要求各地食品药品监督管理部门立即通知辖区内有关药品经营和使用单位暂停销售、使用标示为黑龙江省完达山制药厂的所有注射剂产品，配合做好药品召回工作。同时，要求各地药监部门监督企业召回情况，并密切关注其注射剂药品不良反应，有情况立即报告，妥善处置。 • 2008年10月17日，黑龙江省完达山制药厂依据《药品召回办理办法》有关规定，主动召回其所有规格和批号的注射剂产品。 • 10月14日，中国药品生物制品检定所初步检验结果显示，黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液部分批号的部分样品有被细菌污染的问题。

40. 召回案例——不良反应、暂停使用 • 国家食品药品监督管理局密切关注痔血胶囊召回情况 • 国家食品药品监督管理局药品不良反应监测中心发布“关注痔血胶囊引起的肝损害”的信息通报 • 药品生产企业暂停该药品的生产、销售和使用并召回相关产品。 • 要求药品生产企业限期对该药品引起的肝损害发生机理进行研究，重新评估该药品的风险/效益。

41. 召回案例——不良反应、撤市 • 2009年1月6日，国家局发布 “关于停止生产、销售和使用盐酸芬氟拉明原料药和制剂的公告 ” • 国家药品不良反应监测中心的监测数据表明，使用盐酸芬氟拉明可引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应。国家食品药品监督管理局组织专家对该品种进行了综合评价，认为：国内外监测和研究资料表明，该药品用于减肥风险大于利益。 • 停止盐酸芬氟拉明原料药和制剂在我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件。已上市销售的药品由生产企业负责召回。

42. 召回案例——潜在质量问题， 进口产品实施的召回 • 国家食品药品监督管理局2007年12月13日接到默沙东（中国）有限公司北京办事处关于美国默克公司主动召回b型流感嗜血杆菌偶联疫苗（商品名：普泽欣）的情况报告，根据《药品召回管理办法》启动了相应监督工作，密切关注召回工作实施情况。 • 根据默沙东（中国）有限公司的报告，由于默克公司在对该疫苗生产工艺的常规测试过程中，发现灭菌工艺存在问题，可能导致若干批次产品存在潜在质量问题，故对这些批次的产品全部召回。

43. 谢 谢！